空气污染暴露对患有重度抑郁症患者神经元细胞外囊泡中microRNA含量的影响

《Environment & Health》：Influence of Air Pollution Exposure on the microRNA Content of Neuronal Extracellular Vesicles in Subjects Affected by Major Depressive Disorder

空气污染物PM2.5和NO2暴露与神经元外泌体miRNA表达水平降低及抑郁症严重程度呈负相关，提示miRNA可能作为生物标志物介导环境污染物对精神疾病的影响。

　　空气污染与抑郁症之间的关系近年来逐渐受到科学界的关注。虽然已有研究指出空气污染可能对心理健康产生影响，但其具体的生物机制仍然模糊不清。为了更深入地探索这一领域，一项新的研究关注了空气污染如何通过影响神经元来源的细胞外囊泡（NdEVs）中的微小RNA（miRNA）来改变抑郁症的严重程度。这项研究基于200名抑郁症患者的样本，揭示了空气污染与NdEV miRNA水平以及抑郁症严重程度之间的复杂联系。

研究首先通过问卷调查和血液样本采集，收集了参与者的社会人口学信息、生活习惯、临床历史等。参与者被评估为抑郁症的严重程度，使用了五种不同的评分系统，包括蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）、汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）、临床总体印象-疾病严重度（CGI）、全球功能评估（GAF）和Sheehan残疾量表（SDS）。通过这些评估工具，研究者能够全面了解参与者的精神健康状况和其对日常生活的具体影响。

接下来，研究者对空气污染暴露水平进行了估算。通过将每位患者的居住地址转换为地理坐标，并利用本地环境监测模型，研究人员获取了过去365天内每天的平均空气污染数据。研究关注的是细颗粒物（PM_2.5）和二氧化氮（NO₂）这两种常见污染物，因为它们被认为对神经系统有直接或间接的影响。此外，还考虑了气温（AT）的影响，因为温度变化可能与空气污染相互作用，进而影响心理健康。

为了分析NdEVs中的miRNA，研究人员采用了L1CAM免疫捕获技术，这是一种用于富集神经元来源细胞外囊泡的方法。通过对这些囊泡的分离、纯化和miRNA提取，研究人员获得了高质量的miRNA样本，并利用定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）对这些miRNA进行了定量分析。这一过程采用了两个阶段的方法，首先进行初步筛查，然后对筛选出的miRNA进行详细分析。

初步筛查阶段，研究人员使用了754种miRNA的集合，包括来自健康人群和抑郁症患者的血浆样本。通过这一阶段，他们确定了52种miRNA可能在NdEVs中富集。然而，在进一步的分析中，由于部分miRNA的表达率未达到70%，最终只有17种miRNA被纳入统计分析。此外，miR-124a-3p和miR-9–5p虽未达到表达阈值，但它们之间存在高度相关性，表明它们可能在某些方面具有重要功能。

研究结果表明，PM_2.5和NO₂暴露与NdEVs中某些miRNA的表达水平呈负相关。具体而言，PM_2.5暴露与miR-191、miR-24、miR-223、miR-320、miR-451和miR-638的水平下降有关，而NO₂则与miR-191和miR-24的减少相关。这些miRNA的表达水平与抑郁症的严重程度也存在显著关联，例如miR-126、miR-19b、miR-320、miR-451、miR-572和miR-638的下降与更高的抑郁症评分相关。这些发现提示我们，空气污染可能通过改变NdEVs中的miRNA水平，进而影响抑郁症的病理过程。

进一步的生物信息学分析揭示了这些miRNA可能影响的基因和通路。例如，miR-126和miR-572可能通过调控与炎症反应、细胞周期调控以及细胞衰老相关的基因，从而在空气污染与抑郁症的相互作用中扮演重要角色。这些基因包括TP53、KPNA6、PLAGL2、ARPP19、SLC7A11、PKM、TWF1、TNFRSF10B和FYCO1等，它们在多种生理和病理过程中起着关键作用。研究还指出，miR-126、miR-19b、miR-320、miR-451、miR-572和miR-638的表达水平与抑郁症严重程度之间存在显著的负相关关系。

研究还发现，miRNA的表达变化与某些抑郁症子类型和临床特征相关。例如，miR-572的减少与更高的CGI评分（临床总体印象-疾病严重度）相关，而miR-126的减少则与较低的GAF评分（全球功能评估）有关。这些结果进一步支持了miRNA在抑郁症中的潜在作用，尤其是在评估病情严重程度方面。

值得注意的是，研究者还探讨了miRNA在抑郁症患者中的表达模式是否与正常人群存在差异。例如，miR-320在抑郁症患者中的表达水平显著低于健康对照组，而miR-451则在抑郁症患者中表现出较低的表达水平。这些miRNA的表达变化可能反映了空气污染对神经系统的影响，以及这种影响如何通过miRNA的调节作用传递到整个身体。

此外，研究者还通过火山图直观展示了空气污染与miRNA表达之间的关系。这些图表显示了不同时间窗口（如0–7天、0–14天、0–21天和0–30天）内空气污染对miRNA表达的影响。这些分析结果表明，空气污染可能在不同时间尺度上对miRNA的表达产生影响，从而间接影响抑郁症的严重程度。

尽管研究结果提供了重要的线索，但研究者也指出了当前研究的一些局限性。首先，这是一个横断面研究，无法确定因果关系或分析长期趋势。其次，研究排除了那些可能与行为障碍有关的患者，因此其结果可能不适用于这些人群。此外，研究未能进行中介分析，以明确miRNA在空气污染和抑郁症之间的具体作用机制。最后，研究没有探讨这些miRNA变化是否对受体细胞产生功能影响，以及这些miRNA是否可能在不同细胞类型中发挥不同的作用。

总体而言，这项研究为理解空气污染如何通过影响NdEVs中的miRNA水平来影响抑郁症的严重程度提供了新的视角。NdEVs中的miRNA可能作为环境暴露的生物标志物，帮助评估个体对空气污染的反应，以及预测抑郁症的发展趋势。未来的研究需要进一步验证这些miRNA在抑郁症中的具体作用机制，并探索其在临床实践中的应用潜力。此外，纵向研究和体外实验将有助于揭示miRNA变化是否直接导致抑郁症的恶化，以及它们在疾病预防和个性化治疗中的价值。