铅暴露诱导的铁死亡导致帕金森病相关的多巴胺能神经元死亡

《Environmental Science & Technology》：Ferroptosis Induced by Pb Exposure Causes Parkinson’s Disease-Related Dopaminergic Neuronal Death

铅暴露通过抑制系统Xc-导致多巴胺能神经元铁死亡，larval期暴露更显著，补充谷胱甘肽前体可缓解帕金森病表型。

　　

铅（Pb）暴露与帕金森病（PD）等神经退行性疾病密切相关。帕金森病的一个显著病理特征是多巴胺能（DA）神经元的退化。然而，铅诱导的DA神经元丢失的分子机制尚未得到充分研究。本研究通过使用体外DA神经元细胞模型和体内果蝇模型来探讨这些机制，结果表明铁死亡（ferroptosis）是铅诱导的DA神经元死亡的主要驱动因素。从机制上讲，Pb²⁺直接结合到System Xc^–的Glu-486/Glu-316残基上，抑制SLC7A11介导的半胱氨酸吸收并耗尽谷胱甘肽（GSH），从而引发铁死亡。值得注意的是，分化的DA神经元对铅诱导的铁死亡更为敏感，因为它们的半胱氨酸吸收更容易受到铅暴露的影响。这些体外研究结果在果蝇模型中也得到了验证：在幼虫阶段暴露于铅会导致比成虫阶段更明显的帕金森病症状。此外，给予GSH前体可以缓解DA神经元的数量和行为异常，且在幼虫阶段的缓解效果更为显著。因此，我们的发现为制定未来减少环境铅暴露和预防帕金森病的策略提供了关键数据。