用于癌症免疫疗法中高效靶向脾脏的mRNA递送的氟化离子化脂质

《Journal of the American Chemical Society》：Fluorinated Ionizable Lipids for Efficient Spleen-Targeted mRNA Delivery in Cancer Immunotherapy

mRNA递送系统通过氟化离子脂质设计实现脾脏靶向递送，Apod富集和Apoh减少揭示新识别机制，在基因编辑和肿瘤免疫治疗中显著提升效率。

　　

将mRNA高效且选择性地递送到与免疫系统相关的器官（尤其是脾脏）仍然是mRNA疗法实现广泛临床应用的主要障碍。在此研究中，我们利用已获临床批准的SM-102/ALC-0315离子化脂质支架，通过系统性地调节脂质的疏水尾部结构和氟原子含量，合理设计了一组氟化离子化脂质（FILs）组合库。经过对74种候选脂质的合成与评估，我们发现SSC6F5脂质纳米颗粒（LNPs）在静脉注射、肌肉注射和皮下注射等多种给药方式下均表现出优异的脾脏靶向性（>90%）。与已获临床批准的SM102 LNPs及具有脾脏靶向性的SM102/18PA（SORT） LNPs相比，静脉注射的SSC6F5 LNPs在脾脏中的mRNA转染效率分别提高了10.6倍和63.1倍。对SSC6F5 LNPs表面蛋白质组成的蛋白质组学分析显示，其表面富含载脂蛋白D（Apod），而载脂蛋白H（Apoh）的含量降低，这表明其具有新的内源性识别机制，从而增强了脾脏靶向性。在功能上，SSC6F5 LNPs能够在Ai9小鼠的脾脏巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞中实现高效的基因编辑，并在B16-OVA小鼠黑色素瘤模型中激发强烈的CD8⁺ T细胞反应和体液免疫反应，显著抑制肿瘤生长。这些发现表明，氟化脂质作为一种机制独特且应用范围广泛的平台，可用于精确靶向脾脏的mRNA递送，从而在基因编辑和癌症免疫治疗领域发挥重要作用。