一种可持续的ε-赖氨酸支链GLP-1类似物的制备方法：结合绿色SPPS技术、无金属的烷基化去除工艺、废物最小化处理以及不含TFA/PFAS的树脂裂解方法

《Organic Process Research & Development》：A Sustainable Approach to ε-Lys Branched GLP-1 Analogs: Integrating Green SPPS, Metal-free Alloc Removal, Waste Minimization and TFA/PFAS-free Resin Cleavage

固相多肽合成（SPPS）方法解决ε-Kb GLP-1类肽药物制造中的溶剂污染、金属残留及纯化难题，采用无TFA树脂切割和废水回用策略，实现可持续生产，扩展至40肽规模。

　　

ε-赖氨酸分支（ε-Kb）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物是一类重要的肽类治疗药物，它们为2型糖尿病和肥胖症等疾病的治疗带来了新的希望，因此需要以吨级规模进行生产。然而，由于缺乏可持续的生产方法，人们对于使用现有制造技术生产ε-Kb GLP-1的可行性表示担忧。我们报道了一种固相肽合成（SPPS）方法来制备ε-Kb GLP-1，该方法以含有四个α位取代的非天然氨基酸（uAA）的GLP-1三重激动剂作为底物。我们的方法包括高效的无DMF SPPS过程，这需要解决溶剂质量问题以及无金属的Lys(Alloc)去除问题，为此我们采用了His碘化侧反应技术。通过双重策略（消除后偶联洗涤步骤和回收SPPS废液）实现了合成过程的简化；同时，FeCl₃/AcOH裂解法将TFA不可用的树脂裂解范围从10个氨基酸扩展到了约40个氨基酸的肽段。总体而言，我们的方法首次实现了真正可持续的ε-Kb GLP-1生产路线，为这类重要的肠促胰岛素肽类药物的商业化生产和环保制造开辟了新的途径。