综述：开拓新视野：连接脐带血疗法从实验室到临床的先进造血干细胞扩增策略

《Stem Cell Reviews and Reports》：Opening New Horizons: Advanced Hematopoietic Stem Cell Expansion Strategies Bridging Cord Blood Therapy from Bench To Bedside

本综述系统阐述了脐带血（CB）作为重要移植物来源的优势与细胞数量有限的瓶颈，重点探讨了基于对造血干细胞（HSC）命运决定和干性维持深入理解而发展的多种扩增策略。文章总结了从实验室规模放大生产以满足临床质量和规模要求的关键技术，并介绍了已进入临床阶段的新型扩增脐带血来源造血干细胞和祖细胞（HSPC）疗法（如OMISIRGE、Zemcelpro等），指出这些进展为改善CB移植提供了创新理念，代表了传统移植技术的突破。

　　

Abstract

几十年来，造血干细胞移植（HSCT）已在临床环境中用于治疗恶性或非恶性血液疾病患者。脐带血（CB）已被公认为一种重要的移植物来源，具有诸多优势，例如复发风险较低和慢性移植物抗宿主病（GVHD）发生率较低。然而，CB中有限的细胞数量阻碍了其更广泛的应用，也限制了充分发挥其益处。基于对造血干细胞（HSC）命运决定和干性维持的更深入理解，各种扩增策略应运而生，以解决这一障碍。为了实现从实验室到临床应用的有效转化，数种策略已成功实现了规模化生产，以满足临床相关的质量和规模要求。这些方法已进展至临床阶段，并显示出令人鼓舞的结果。新型扩增脐带血来源造血干细胞和祖细胞（HSPC）疗法，包括OMISIRGE（Omidubicel only）、Zemcelpro（Dorocubicel）以及即将推出的具有国际非专利名称（INN）的产品，为改进CB移植引入了创新理念和全面考量。这一进展带来了新的治疗选择，并代表了传统CB移植的突破。在此背景下，我们总结并探讨了具有代表性的技术和产品，以提供见解，启发未来CB来源HSPC疗法的发展。

Graphical Abstract

（此处原为图示摘要，根据要求省略图片及其描述）

引言：脐带血疗法的机遇与挑战

脐带血（CB）富含造血干细胞（HSC），是造血干细胞移植（HSCT）中极具价值的细胞来源。与骨髓或外周血干细胞相比，CB具有几个显著优势：人类白细胞抗原（HLA）配型要求相对宽松，使得更多患者能够找到合适的供者；慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生率和严重程度通常更低；并且采集过程对供者无任何伤害和风险。然而，CB移植（CBT）的广泛应用始终面临一个核心瓶颈——每份CB单位中造血干细胞和祖细胞（HSPC）的绝对数量有限。这直接导致了移植后中性粒细胞和血小板植入延迟，增加了感染和出血的风险，并可能影响长期植活效果。为了解决细胞剂量不足的问题，科学家们将目光投向了HSC的体外扩增。

造血干细胞生物学：扩增策略的基石

成功的体外扩增策略依赖于对HSC生物学特性的深刻理解。HSC在体内处于静息状态以维持其长期自我更新能力，而在体外诱导其增殖的同时，如何防止其分化耗竭或失去“干性”（stemness）是扩增技术的核心挑战。研究揭示了调控HSC命运决定（自我更新、分化、凋亡、静息）的复杂信号网络，包括Wnt、Notch、骨形态发生蛋白（BMP）、音猬因子（Shh）等多种信号通路，以及诸如干细胞因子（SCF）、Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt-3L）、血小板生成素（TPO）和白细胞介素（IL-6）等关键细胞因子。这些基础研究的突破为开发能够模拟HSC体内微环境（niche）的扩增体系奠定了理论基础。

从实验室到临床：关键的扩增策略与进展

基于对HSC生物学的理解，多种扩增策略已从实验室研究走向临床应用。这些策略大致可分为以下几类：

1. 细胞因子组合扩增： 早期策略主要依赖于添加多种细胞因子的培养基。虽然能显著增加总细胞数和祖细胞数量，但对具有长期重建能力的最原始HSC的扩增效果有限。

2. 小分子介导的扩增： 这是近年来取得重大进展的领域。例如，使用StemRegenin 1（SR1），一种芳香烃受体（AhR）拮抗剂，能够在体外扩增HSC。基于此技术的产品Omidubicel（商品名OMISIRGE）已获批，临床研究显示其能显著缩短中性粒细胞和血小板植入时间。

3. 间充质干细胞（MSC）共培养体系： 利用MSC为HSC提供物理支持和关键的细胞因子信号，模拟体内的骨髓微环境，从而支持HSC的扩增。Dorocubicel（商品名Zemcelpro）是这一策略的代表性产物。

4. 其他新型策略： 还包括使用UM171（吡唑并嘧啶类小分子）等化合物，以及更复杂的三维（3D）培养系统，旨在更精确地调控HSC的命运。

这些策略的成功不仅体现在细胞数量的增加，更关键的是实现了规模化、符合药品生产质量管理规范（GMP）的生产工艺，确保了细胞产品的质量、纯度和安全性，满足了临床监管的要求。

临床转化与未来展望

目前，多个扩增CB产品已进入晚期临床试验阶段或已获得监管批准。Omidubicel和Dorocubicel等产品的临床数据证实，与未扩增的CB移植相比，扩增产品能够实现更快、更稳定的造血重建，改善了移植的早期安全性。这标志着CBT领域的一个重要转折点，使得CB这一宝贵的资源能够惠及更多患者，特别是体型较大的成年患者。

展望未来，CB-HSPC疗法的研究将继续深化。挑战依然存在，例如如何进一步优化扩增效率，确保扩增后的HSC具备卓越的长期多系重建能力，以及探索扩增CB在基因治疗、免疫治疗等更广阔领域的应用潜力。同时，随着更多具有国际非专利名称（INN）的产品进入临床，将推动该领域的标准化和规范化发展。

结论

脐带血造血干细胞扩增技术的迅速发展，成功地将基础科学研究转化为具有明确临床效益的治疗方案。通过克服细胞数量的限制，扩增CB产品正将脐带血移植的优势带给更广泛的患者群体，真正实现了从实验室到临床的跨越。这一领域的持续创新有望进一步优化移植结局，并开辟造血干细胞疗法的新天地。