综述：DGKs在脂质信号传导与疾病干预中的作用：结构基础、病理机制和新兴治疗策略

《Cellular & Molecular Biology Letters》：DGKs in lipid signaling and disease intervention: structural basis, pathological mechanisms, and emerging therapeutic strategies

本综述系统阐述了二酰基甘油激酶（DGKs）家族通过调控DAG-PA信号轴在代谢稳态、免疫应答和肿瘤进展中的核心作用。文章重点解析了10种DGK亚型（如DGKα/ζ/ε）的结构分类、亚细胞定位特征及其在癌症（如通过PD-1免疫检查点协同治疗）、代谢疾病（如胰岛素抵抗）、心血管和神经系统疾病中的双重功能（促癌/抑癌），并总结了靶向DGKs的小分子抑制剂（如进入临床阶段的ASP1570）与激动剂的研发进展及转化挑战。

　　

DGKs的分子结构与功能分类

二酰基甘油激酶（DGKs）作为脂质代谢的关键酶，通过将第二信使二酰基甘油（DAG）磷酸化为磷脂酸（PA），精确调控DAG-PA信号轴的平衡。哺乳动物中已知的10种DGK亚型（α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ）根据结构域特征被划分为5种类型（I–V）。

I型DGKs（α、β、γ）具有钙离子感应EF-hand结构域，可响应钙信号快速膜转位；II型（δ、η、κ）通过N端pleckstrin homology（PH）结构域靶向磷酸肌醇富集膜区；III型DGKε结构最为精简，特异性识别花生四烯酸酯化DAG并定位于内质网；IV型（ζ、ι）和V型（θ）则通过MARCKS、ankyrin重复序列（ANK）或Ras关联（RA）结构域实现核质穿梭及细胞骨架互作。这种结构多样性奠定了DGKs功能特异性的分子基础。

酶活调控与亚细胞定位的动态特性

DGKs的催化机制依赖高度保守的激酶结构域，以Mg²⁺-ATP为磷酸供体完成DAG磷酸化。其活性受多种信号调控：例如DGKα通过EF-hand域感应Ca²⁺激活，DGKδ被细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化增强活性，而DGKθ则直接受磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P₂）激活。

亚细胞定位方面，DGKα在T细胞受体（TCR）激活后从胞质转位至质膜，DGKε通过N端疏水螺旋锚定于内质网，DGKζ则凭借核定位信号（NLS）进入细胞核调控转录因子（如p53）。这种时空特异性定位使DGKs能够精准调控局部DAG/PA池，进而影响下游信号通路的时空动态。

DAG-PA轴与转录因子网络的交叉对话

作为代谢枢纽，DGKs通过消耗DAG抑制蛋白激酶C（PKC）和RasGRP信号，同时生成PA激活mTOR和Raf等通路。值得注意的是，DGKε通过优先磷酸化1-硬脂酰-2-花生四烯酰-DAG（18:0/20:4），维持磷酸肌醇（PI）循环的脂质组成保真性。DGKs还与多种转录因子形成调控网络：DGKθ通过肝核因子1B（HNF1B）-PPARα轴抑制载脂蛋白C3（APOC3）表达；DGKζ被PPARγ激动剂激活后抑制高糖诱导的内皮炎症；在心肌细胞中，DGKζ通过阻止组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）核输出拮抗心脏肥大。此外，DGKα作为FOXO转录因子的直接靶基因，参与细胞稳态维持，而DGKζ则通过非激酶依赖性机制抑制FOXO活性，调控肌肉蛋白降解。

疾病机制中的双重角色与靶向策略

在肿瘤领域，DGKα通过激活Raf-MEK-ERK、核因子κB（NF-κB）等通路促进肝癌、胶质母细胞瘤进展，而DGKγ在结直肠癌中通过抑制Rac1发挥抑癌作用。免疫调控方面，DGKα/ζ作为TCR信号负调控因子，其抑制剂（如ritanserin、ASP1570）可逆转T细胞耗竭，并与PD-1抑制剂协同增强抗肿瘤免疫。在代谢疾病中，DGKδ缺失导致骨骼肌DAG积累激活PKCε，诱发胰岛素抵抗；DGKε通过调控脂肪酸氧化与线粒体功能参与肥胖相关代谢适应。心血管方面，DGKζ过表达可改善心肌梗死后的心室重构，而DGKε缺失则加剧压力负荷性心肌肥厚。神经系统疾病中，DGKβ调控树突棘形态与认知功能，DGKη则被全基因组关联分析（GWAS）鉴定为双相情感障碍风险基因。

靶向治疗进展与转化挑战

目前DGK抑制剂研发已取得重要突破：ASP1570作为首个进入临床的DGKζ选择性抑制剂（IC₅₀=4.7 nM），通过增强TCR信号促进CD8⁺ T细胞肿瘤浸润；CU-3通过竞争ATP结合位点抑制DGKα（IC₅₀=0.6 μM），诱导肝癌细胞凋亡。激动剂研究相对滞后，但表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和α-生育酚（αToc）可通过激活DGKα改善糖尿病肾病。尽管临床前数据显著，但DGK靶向治疗仍面临亚型选择性低、组织分布广泛导致的脱靶效应等技术瓶颈。未来借助冷冻电镜（Cryo-EM）结构解析、组织靶向递送系统等技术创新，有望推动DGKs作为代谢-免疫交叉节点的精准治疗应用。