综述：Des-Aspartate Angiotensin-1：一种针对肥胖中血管周围炎症和血管功能障碍的双靶向治疗药物

《Journal of Cardiovascular Translational Research》：Des-Aspartate Angiotensin-1: A Dual-Targeted Therapeutic for Perivascular Inflammation and Vascular Dysfunction in Obesity

本综述系统阐述了去天冬氨酸血管紧张素I（DAA-I）作为一种新型肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）调节剂，在肥胖相关心血管疾病中的治疗潜力。文章聚焦于肥胖导致的血管周围脂肪组织（PVAT）炎症和血管功能障碍这一核心病理环节，提出DAA-I作为一种部分AT1受体（AT1R）激动剂，能通过竞争性拮抗血管紧张素II（Ang II）的病理效应，同时发挥抗炎和改善内皮功能（如增加一氧化氮（NO）生物利用度）的双重作用，为开发同时靶向代谢异常和血管病变的创新疗法提供了新视角。

　　

引言

肥胖已成为全球性的健康问题，其引发的心血管并发症是严重的后果之一。血管周围脂肪组织（PVAT）是肥胖诱发心血管并发症的一个关键但尚未被充分探索的组成部分，也被称为血管的第四层——“脂肪外膜”。PVAT具有不同于其他脂肪组织的独特特性，通过结合内分泌、旁分泌和血管分泌信号来维持血管稳态和功能。它释放一系列生物活性分子，包括细胞因子、抗炎脂肪因子和活性氧（ROS），直接调节血管张力、炎症和血管重塑。

然而，在肥胖个体中，PVAT的保护和血管调节潜力受到损害。肥胖导致的内脏脂肪增多与内皮功能障碍密切相关，这是由于脂肪细胞肥大和缺氧、免疫细胞浸润以及PVAT中促炎细胞因子上调所致。PVAT健康微环境的破坏会升高血管张力和外周阻力，从而导致系统性血压升高。PVAT表达肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的多种组分。在正常生理条件下，这些局部表达的RAAS组分有助于调节血管张力。然而，在PVAT功能障碍时，RAAS被过度激活，开始分泌促炎脂肪细胞因子，导致PVAT衍生因子的失调和一氧化氮（NO）生物利用度降低，从而诱发内皮功能障碍和血管稳态异常。

PVAT在血管调节中的作用以及肥胖和RAAS调节的影响

PVAT是包裹在血管（包括脑血管）周围的结构，在维持血管稳态中起着至关重要的作用。它由成纤维细胞和多种免疫细胞组成，这些细胞与邻近血管相互作用，导致信号分子（包括脂肪细胞因子和非编码RNA）的分泌。研究发现PVAT通过动态的双向相互作用与血管成分共同发挥血管调节功能。

肥胖相关的PVAT功能障碍由脂肪组织肥大、缺氧和氧化应激驱动。这“三重打击”破坏了脂肪组织的血液和氧气供应，引发炎性细胞因子和ROS的产生。ROS，如过氧化氢和超氧阴离子，会降低NO生物利用度，损害内皮功能，并刺激内皮素-1的产生。功能失调的PVAT开始分泌促炎脂肪细胞因子，如IL-6、TNF-α、C反应蛋白和ROS，这些分子通过抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）和减少NO的产生来特异性导致内皮功能障碍。细胞因子产生增加会放大ROS的产生，进一步破坏保护性脂肪因子（如脂联素）的释放。这促成了一个促炎环境，升高了粘附分子（ICAM-1、VCAM-1和MCP-1）的水平，促进了单核细胞粘附并迁移到内皮下层。这些单核细胞分化为巨噬细胞，分泌促炎细胞因子，并浸润免疫细胞。PVAT健康微环境的破坏会升高血管张力和外周血管阻力，从而升高系统性血压。

研究已在Sprague Dawley（SD）大鼠的主动脉周围PVAT（aPVAT）以及白色和棕色脂肪组织中鉴定出血管紧张素原（AGT）mRNA。此外，研究报道了在非肥胖Wistar Kyoto大鼠的肠系膜PVAT（mPVAT）和主动脉周围PVAT（aPVAT）中RAAS组分（除肾素外）的表达水平存在差异。在肥胖个体中，脂肪组织中的AGT表达升高。正常情况下，这种局部RAAS在维持血管功能张力方面发挥作用。然而，当PVAT功能失调时，RAAS变得过度活跃，释放促炎脂肪细胞因子。肥胖个体中长期的PVAT功能障碍会改变RAAS组分，加剧氧化应激、炎症、血管重塑、细胞增殖和内皮功能障碍。特别是在脂肪组织中，血管紧张素II诱导内质网应激。在脂肪组织中过度激活RAAS会显著加剧炎症。Ang II通过激活NLRP3炎症小体和分泌IL-1β来加速PVAT炎症。

RAAS对PVAT炎症和血管功能障碍的影响以及对新型RAAS调节剂的需求

RAAS通过两个相互关联的通路在调节血压、调节血管功能和维持电解质平衡方面发挥关键作用：经典（Ang II）/ACE轴和反向调节的非经典通路。经典级联反应主要通过AT1和AT2受体发挥其生理效应，在病理状态下促进血管收缩、炎症和氧化应激。Ang II是一种有效的促炎肽，通过其与AT1受体的相互作用增强炎性细胞因子的产生。Ang II的生理作用包括血管收缩、通过转录CYB11B2促进醛固酮分泌、钠重吸收、加压素释放和交感神经兴奋。Ang II的血管收缩通过多种信号通路介导，而钠潴留则由Ang II诱导的钠离子转运体向肾近端小管微绒毛的运输所刺激。此外，它通过过度激活交感神经系统诱导血管收缩。而且，Ang II通过纤维化、炎症和氧化应激加剧心脏肥大。

相反，涉及Ang 1-7和MAS受体激活的非经典酶促级联反应介导血管舒张、抗炎和抗氧化作用。Ang 1-7通过一个替代过程由ACE2从Ang I产生。Ang 1-7与内皮细胞、血管平滑肌细胞和PVAT中的MAS受体相互作用。Ang 1-7选择性磷酸化人内皮细胞中的Ser1177和Thr495，激活PI3K/AKT信号通路，导致内皮一氧化氮合酶（eNOS）的激活和一氧化氮（NO）的产生。PVAT中的MAS受体也激活eNOS和nNOS，导致NO和过氧化氢（H2O2）的产生，从而有助于血管舒张。Ang 1-7/MAS受体轴还能减轻跨器官的炎症。

肠系膜和主动脉周围PVAT中RAAS组分（包括血管紧张素原、ACE、AT1a和AT2受体）的差异表达通过Ang 1-7/MAS受体/Akt-eNOS轴影响血管反应。同样，在高碳水化合物饮食诱导的肥胖模型中，通过AT2和MAS受体激活RAAS，以及PVAT上一氧化氮合酶同工酶（nNOS、iNOS和eNOS）的表达，增加了NO和硫化氢的产生，通过打开K+通道导致超极化。

然而，肥胖中长期的PVAT功能障碍会改变RAAS组分，加剧氧化应激、炎症、血管重塑、细胞增殖和内皮功能障碍。PVAT内RAAS的过度激活，以AT1和AT2受体基因显著丰富和Ang II水平升高为特征，导致心力衰竭大鼠模型中的血管功能障碍，通过给予AT1和AT2受体阻滞剂可恢复。因此，靶向RAAS组分中的血管紧张素受体AT1，为恢复肥胖个体的血管功能和抑制PVAT炎症提供了一种有前景的治疗策略。

因此，由Ang I形成的去天冬氨酸血管紧张素I（DAA-I）可能是一种新型的RAAS调节剂。它已被鉴定为一种部分AT1受体激动剂，并通过RAAS的非经典通路发挥保护作用。

传统的RAAS抑制剂，如ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），能减少血管收缩并具有抗炎特性。ACE抑制剂降解缓激肽代谢物1-5，增加NO水平并引起血管舒张，而ARBs主要抑制AT1受体，可能让未结合的Ang II加剧血管损伤。ACE抑制剂显著降低IL-6和TNF-α，而ARBs降低IL-6。依那普利通过抑制Ang II诱导的主动脉中粘附分子和趋化因子的过度表达，预防载脂蛋白E缺陷患者中由Ang II诱导的动脉粥样硬化和血管炎症。类似地，厄贝沙坦在应激的C57BL/6J小鼠脂肪组织中减弱炎症标志物TNF-α、IL-6和MCP-1的miRNA表达，同时增加脂联素。其在动脉粥样硬化小鼠中的抗炎潜力与PPARγ激活有关。

临床前和临床研究均支持ARBs在血管功能和炎症中的双重作用。阿齐沙坦改善KKAy小鼠主动脉PVAT的内皮功能并降低促炎标志物如TNF-α和MCP-1的水平。类似地，奥美沙坦改善强直性脊柱炎患者的内皮功能障碍和炎症，并通过降低血清IL-6、IL-1、TNF-α、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和C反应蛋白的浓度来改善炎症水平。

然而，尽管血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和ACE抑制剂在治疗血管功能障碍和炎症方面显示出治疗前景，但它们的长期使用，无论是单独还是联合使用，都带有必须仔细评估的相当大的风险。同时使用ACE抑制剂和ARBs与肾衰竭、低血压和高钾血症等风险相关。因此，应探索新型RAAS调节剂，以提供更具靶向性、风险最小化、安全性更高并能克服当前ARBs局限性的疗法。

DAA-I作为RAAS调节药物进行干预的意义

与传统的RAAS调节药物相比，DAA-I（一种由下丘脑分泌的天然存在的九肽）为同时靶向肥胖相关心血管疾病中的PVAT炎症和血管功能提供了一种有前景的方法。作为部分AT1激动剂，DAA-I具有有效的抗炎和内皮依赖性血管调节作用，使其成为潜在的双靶向治疗候选药物。DAA-I的治疗潜力背后的原理在以下部分进一步阐述。

DAA-I在血管调节和内皮保护中的作用

早在2004年，就有报道称DAA-I在雄性Wistar Kyoto（WKY）和自发性高血压大鼠（SHRs）的肠系膜和肾动脉中减弱Ang III诱导的升压效应。2008年，研究人员探讨了AT1受体在正常血压WKY大鼠、SHRs和糖尿病大鼠肾动脉内DAA-I血管效应中的作用。结果表明，DAA-I降低了WKYs和SHRs的AT1受体密度，而不影响AT1受体的基因或蛋白表达，表明其血管减压作用可能与AT1受体内化有关。除RAAS外，还有报道称DAA-I在SHRs中通过蛋白激酶C（PKC）激活、细胞内钙增加和NO生物利用度提高来增强血管反应性。

DAA-I的抗炎作用

DAA-I的抗炎作用已在多种体外和体内模型中得到探索，并在多种炎症相关病症中显示出潜力。肥胖中的炎症微环境与高水平的循环肌酸激酶、髓过氧化物酶（MPO）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和E-选择素呈正相关。DAA-I已被证明能减少所有这些炎症过程。此外，DAA-I通过下调雄性BALB/c小鼠肺组织中的超氧化物、NADPH氧化酶的gp91phox蛋白、ICAM-1和MPO来减轻肺部炎症。DAA-I的抗炎作用是通过释放前列腺素（PGE2和PGI2）实现的，这由人脐静脉内皮细胞中AT1受体的激活触发。在L6骨骼肌细胞中，DAA-I抑制了NF-κB向细胞核的转运和ICAM-1的过度表达。此外，DAA-I已被证明能降低多种细胞因子的水平，包括IL-6、NF-κB、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、TNF-α和ICAM-1，这支持了其作为肥胖诱导的PVAT炎症中的抗炎剂的作用。

DAA-I在代谢性疾病中的作用：超越血管保护

DAA-I在2007年首次被报道作为一种抗高血糖的非肽物质。一项临床前研究证明了其以600 nmol/kg剂量口服给药时的抗高血糖作用。DAA-I显著改善了高血糖小鼠的葡萄糖耐量，增加了血清葡萄糖摄取，并降低了ROS、gp91和pJNK1/2:JNK1/2的比率。它还减轻了基础丝氨酸磷酸化的增加，并改善了胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化和IRS-PI3K耦合。

理论框架：DAA-I作为双治疗靶点的机制

DAA-I是一种具有血管调节和抗炎特性的AT1偏向激动剂，在缓解肥胖相关PVAT功能障碍及其心血管效应方面具有治疗前景。脂肪组织（如PVAT）中RAAS组分的存在暗示了其参与调节血管功能。AT1受体在PVAT中广泛分布，介导炎症、新生内膜形成和动脉粥样硬化。此外，AT1受体激活在介导血管收缩性中起关键作用。DAA-I被假设通过有效结合AT1受体，作为血管紧张素II的生理竞争性拮抗剂，从而调节血管张力和炎症反应。在肥胖个体中，由于AT1过度激活，PVAT的抗收缩功能丧失。AT1受体激活还通过损害其抗收缩特性、减少脂联素以及破坏PVAT衍生的血管紧张素(1-7)和NO信号传导来介导PVAT功能障碍和高血压。

现有的RAAS调节疗法，如ACE抑制剂，通过阻断血管紧张素I向血管紧张素II的转化来降低血压，减少醛固酮介导的钠水潴留。ARBs则通过阻断Ang II与其受体结合，阻止其血管收缩和刺激醛固酮的作用。有趣的是，DAA-I被发现具有独特的作用，展现出双重治疗效果，既通过AT1R影响动脉，又通过减少炎性细胞因子和氧化应激来减轻炎症。DAA-I通过AT1受体改善Ang II诱导的血管收缩的能力，通过内皮依赖性途径改善了高血压和糖尿病大鼠模型血管的抗收缩特性，表明其增加NO生物利用度的能力。DAA-I还表现出通过AT1受体介导的抗炎活性，该受体释放前列腺素（PGE2和PGI2），这些前列腺素有助于其作用。它还被证明能下调氧化应激、IL-6、NF-κB、GC-CSF、TNF-α、TGF-β和ICAM-1。

DAA-I的这些药理作用表明，它可以逆转PVAT中的炎症，最大限度地减少氧化应激，并恢复肥胖个体的内皮功能。

DAA-I在心血管治疗中潜力的转化：差距与未来方向

DAA-I作为一种针对心血管并发症的新型治疗剂，同时靶向PVAT和血管床，其临床转化前景广阔。此外，证据表明DAA-I的治疗作用在低浓度下即可发生，表明其可能以低于ACE和其他肽酶酶活性（km）的浓度独立发挥生物作用。新兴的替代品DAA-I提供了一种有前景的双重作用方法，通过调节RAAS来发挥抗炎和血管调节作用。临床前研究表明，DAA-I通过减少氧化应激、炎性细胞因子表达和血管功能障碍来抵消RAAS激活的有害影响，使其成为快速进入临床评估的潜在候选药物，用于治疗肥胖诱导的PVAT炎症及相关心血管疾病。

然而，其全面的计算机模拟研究以及在人体模型中的评估仍未探索。首个旨在进行单剂量递增的临床试验报告称，DAA-I在18名健康受试者中安全且耐受性良好，未报告严重不良事件。该试验报告了良好的药代动力学，血浆浓度与剂量成正比，心电图或生命体征无变化。此外，另一项评估DAA-I在人体口服生物利用度的研究显示，在口服DAA-I后4.5-5.5小时，前列腺素E2代谢物（PGEM）达到峰值。这种药效学效应支持了其在0.7 mg/kg剂量下的口服生物利用度以及DAA-I在人体中的受体结合。由于其安全性、耐受性以及良好的药代动力学和药效学特征，可以在患有心血管并发症的肥胖患者中进行强化试验，以探索DAA-I在临床环境中的长期安全性和有效性。一些未解答的问题包括DAA-I与AT1受体相互作用以发挥其保护作用和潜在脱靶效应的精确机制。此外，虽然研究结果突出了DAA-I在血管调节和抗炎方面的潜在作用，但必须承认这些结果基于临床前模型，其在临床环境中的直接转化潜力仍不确定。因此，未来的研究需要确定DAA-I如何影响代谢途径及其作为肥胖相关代谢疾病（包括胰岛素抵抗和2型糖尿病）的更广泛治疗剂的潜力。

此外，需要进一步研究以确定最有效的给药策略，并探讨将DAA-I与当前的RAAS抑制剂（如ARBs和ACE抑制剂）联合使用是否可以在最小化不良反应和药物相互作用的同时增强治疗效果。另一个关键挑战是基于肽的疗法的制剂和递送，因为它们经常面临稳定性和降解问题。未来的研究应探索整合新型药物递送技术，如纳米技术和3D打印，以实现有效递送。

通过精心设计的临床试验和机制研究来弥合这些差距，将验证DAA-I作为治疗肥胖诱导血管疾病的一流药理药物。这可能通过靶向血管功能障碍和代谢炎症，彻底改变治疗策略，为改善心血管健康提供一种综合方法。

结论

总之，本综述强调了RAAS在与PVAT相关的炎症和血管功能障碍中的关键作用，特别是在与肥胖相关的心血管疾病中。关于DAA-I抵抗炎症和血管功能障碍能力的已发表证据使其成为一种有前景的双重作用治疗剂。然而，需要进一步的研究来验证其同时作用于PVAT的抗炎效果和内皮依赖性血管调节作用。这种双重作用可能使DAA-I成为心血管治疗的一个有希望的候选药物，特别是在PVAT功能障碍和RAAS过度激活共存的情况下，如高血压、肥胖相关血管疾病和代谢综合征。