综述：重编程神经-肿瘤相互作用：新兴治疗维度和靶向策略的探讨

《Military Medical Research》：Reprogramming neural-tumor crosstalk: emerging therapeutic dimensions and targeting strategies

这篇综述系统阐述了癌症神经科学这一新兴交叉领域的最新进展，重点探讨了神经与肿瘤之间的双向信号传导机制及其在肿瘤微环境（TME）中的关键作用。文章提出了靶向神经-TME相互作用的九大治疗策略框架，涵盖了从抑制肿瘤生长、克服耐药性到重塑免疫微环境等多个维度，并深入分析了药物重定位（如β-AR阻滞剂、抗精神病药）和纳米技术靶向递送等跨学科方法的转化潜力，为利用神经-肿瘤相互作用改善癌症治疗提供了创新视角。

　　

神经与肿瘤的相互作用

肿瘤进展与神经支配密切相关。肿瘤通过分泌轴突导向分子（如Sema4F）和神经营养因子（如NGF、BDNF）主动招募神经纤维，这一过程称为轴突发生。此外，肿瘤还能诱导神经重编程，例如胰腺导管腺癌（PDAC）中的簇细胞可转分化为神经样祖细胞。肿瘤微环境中的神经信号通过自分泌、内分泌和旁分泌三种模式调控肿瘤生物学行为。

神经系统重塑癌症标志

神经活动通过多种机制影响癌症的核心特征。在增殖方面，乙酰胆碱（ACh）通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体（M3R）激活β-连环蛋白信号通路，而降钙素基因相关肽（CGRP）通过细胞外信号调节激酶（ERK）1/2/信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路促进肿瘤生长。在免疫调节方面，感觉神经消融可增强白细胞浸润和T细胞克隆性，而Schwann细胞（SCs）通过上调髓鞘相关糖蛋白（MAG）促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的趋化招募。血管生成方面，去甲肾上腺素（NE）通过激活内皮细胞上的β₂-肾上腺素能受体（β₂-AR）促进血管内皮生长因子（VEGF）表达。在侵袭转移方面，亲吻肽（KP）可通过调控基质金属蛋白酶（MMP）表达抑制转移，但在三阴性乳腺癌（TNBC）中却通过激活cortactin和膜型1-MMP（MT1-MMP）促进侵袭。

靶向肿瘤神经支配的创新策略

针对肿瘤神经支配的干预策略主要涵盖九个方面：通过调节神经系统抑制肿瘤生长、通过干预细胞应激适应机制克服治疗抵抗、通过重塑免疫微环境增强抗肿瘤免疫力、靶向转移扩散、破坏电 hyperactivity 以双重控制肿瘤生长、利用感觉神经元通路控制神经病理性疼痛、平衡应激-下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴以调节肿瘤细胞反应性、解读脑-体通信在肿瘤进展中的作用以及开创用于癌症治疗的生物电子神经免疫学。

药物重定位的转化应用

利用现有神经活性药物是快速实现临床转化的有效途径。抗精神病药奥氮平（OLZ）可通过抑制核因子κB（NF-κB）激活诱导神经胶质瘤细胞自噬。抗抑郁药沃替西汀（vortioxetine）在胶质母细胞瘤（GBM）中下调增殖标志物并诱导细胞凋亡。抗焦虑药阿普唑仑（alprazolam）可抑制中央杏仁核（CeM）中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元活性，从而减轻肿瘤诱导的焦虑并增强抗肿瘤免疫。抗癫痫药（AEDs）如左乙拉西坦（LEV）可减少弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）细胞的γ-氨基丁酸（GABA）能突触后电流，而吡仑帕奈（PER）可通过拮抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（AMPAR）抑制神经胶质瘤增殖。β-AR阻滞剂普萘洛尔（propranolol）可通过拮抗β₂-AR诱导血管收缩并减少肿瘤血流。

精准治疗的新兴技术

纳米技术为靶向递送提供了创新平台。铁蛋白纳米颗粒（FtNPs）负载阿托品可阻断TME内的毒蕈碱信号。工程化胆碱能抗原受体T（CAR-T）细胞分泌NGF特异性单链可变片段（scFvs）可诱导TME内交感神经去支配。簇状规则间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白（Cas）9基因编辑技术可精确修正驱动肿瘤发生的表观基因组改变。腺相关病毒（AAV）载体可介导转基因特异性递送至神经细胞群。整合诊断和治疗技术，如肽受体放射性核素治疗（PRRT），实现了肿瘤成像和靶向放疗的结合。

未来挑战与展望

尽管靶向神经-肿瘤相互作用展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临患者分层、肿瘤异质性和治疗特异性等挑战。未来研究需要整合多组学数据、先进成像模式和生物标志物，以识别最可能从神经靶向干预中受益的患者亚群。类器官模型和高通量筛选平台将加速个性化治疗策略的开发。同时，必须仔细评估治疗引起的神经毒性，并确定最佳治疗窗口，以在最大化抗肿瘤疗效的同时最小化对正常神经功能的损害。最终，通过结合药理学、生物电子学和基因工程等多学科方法，针对肿瘤神经支配的干预策略有望为癌症治疗开辟新的前沿。