综述：神经元核内包涵体病（NIID）中的炎症：机制、生物标志物及治疗意义

《Journal of Neuroinflammation》：Inflammation in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (NIID): mechanisms, biomarkers, and therapeutic implications

本综述系统探讨了神经元核内包涵体病（NIID）这一由NOTCH2NLC基因GGC重复扩增引起的神经退行性疾病的炎症机制。文章重点阐述了中枢与外周炎症在NIID中的作用，揭示了uN2CpolyG蛋白通过干扰NF-κB-NLRP3通路导致自噬功能障碍的新机制，并探讨了神经胶质细胞激活、血脑屏障（BBB）破坏及全身多系统受累的病理特征。同时，综述评估了饮食、运动、睡眠等可调节环境因素（暴露组）通过调节炎症反应影响疾病进程的潜力，为开发以炎症为靶点的NIID治疗策略提供了新的见解和方向。

　　

引言

神经元核内包涵体病（NIID）是一种进展性神经退行性疾病，其病理特征是在神经系统和多个内脏器官的细胞核内出现嗜酸性、p62阳性的核内包涵体。主要遗传病因是NOTCH2NLC基因5'区域的GGC重复扩增，致病性扩增通常介于60至300次重复之间。这些重复通过功能获得性机制，导致产生一种新兴的未翻译的多聚甘氨酸多肽（uN2CpolyG），该多肽被认为是关键的致病驱动因子。uN2CpolyG能够招募多种蛋白质形成包涵体，进而导致线粒体功能障碍、进行性神经变性、核质运输中断以及核糖体生物合成和翻译过程异常。

尽管该疾病被命名为“神经元”核内包涵体病，但从病理学角度来看，它可能更准确地应被描述为一种“系统性”核内包涵体病。在NIID患者获取的多种组织（包括颞叶、皮肤、肺、结肠、肾脏和输卵管）中均观察到广泛的炎症细胞浸润。有趣的是，在这些浸润的炎症细胞核内也发现了嗜酸性核内包涵体，凸显了炎症在NIID中的核心作用。

NIID研究新进展

近年来，NIID的诊断和病理研究取得了显著进展。唇腺活检技术的创新为NIID的早期准确检测提供了新的可能性。Bao等人首次在周围血单核细胞（PBMCs）中检测到uN2CpolyG阳性的核内包涵体，这一突破性发现不仅突出了uN2CpolyG包涵体作为NIID生物标志物的潜力，也为NIID研究领域液体活检技术的发展开辟了新途径。此外，研究团队证实了唇腺活检作为一种微创、高效、敏感的NIID诊断方法的实用性。

NIID表现出广泛的病理谱和临床表现，影响包括呼吸、循环、运动、泌尿、消化、生殖和内分泌系统在内的多个系统。在Bao的NIID患者队列研究中，观察到了各种系统性炎症性疾病，如溃疡性结肠炎、干燥综合征、桥本甲状腺炎和IgA肾病。组织样本中广泛存在的炎症细胞浸润提示这可能是NIID的一种跨组织共享特征。

NIID中炎症成分的证据

NIID中的神经炎症——病理学、影像学与模型系统

NIID的病理学特征在于神经元和其他细胞类型中存在嗜酸性核内包涵体。尸检研究显示，NIID患者脑部病变区域存在显著的巨噬细胞和小胶质细胞浸润，同时伴随星形胶质细胞数量的增加。激活的星形胶质细胞和少突胶质细胞常见于包涵体显着的区域，表明蛋白质聚集与神经炎症之间存在联系。

在影像学方面，NIID患者在磁共振成像（MRI）上表现出显著的特征，包括T2加权像（T2WI）上广泛的脑白质病变以及扩散加权成像（DWI）上皮层髓质交界处的对称性高信号。在急性脑炎样发作期间，有时可在T2和液体衰减反转恢复（FLAIR）图像上观察到局灶性皮层病变并呈现线性强化。分子影像学研究，如靶向转运蛋白（TSPO）的正电子发射断层扫描（PET），在NIID患者急性脑炎发作期间显示了左枕叶皮层的局灶性TSPO高信号，为神经炎症在NIID进展中的作用提供了体内证据。

动物模型研究仍有局限。表达NOTCH2NLC基因中扩展GGC重复序列的转基因小鼠模型显示出心肌细胞变性伴炎症细胞浸润。然而，神经炎症与GGC重复扩增在动物模型中的关系尚待验证。

NIID患者炎症的生物体液标志物

在脑脊液（CSF）或血液样本中检测炎症生物标志物可以揭示炎症级联反应的存在。与健康对照组相比，NIID患者的血液样本 consistently 显示系统性炎症标志物和免疫细胞群的改变。具体而言，NIID患者的中性粒细胞与淋巴细胞计数存在差异，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）显著升高。此外，NIID患者血浆NLR与疾病持续时间呈弱正相关。NIID患者循环细胞因子水平也出现失调，例如白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生发生变化。

在中枢神经系统（CNS）内，与小胶质细胞激活（如可溶性髓系细胞触发受体-2, TREM2）、星形胶质细胞炎症反应性（如YKL-40、胶质纤维酸性蛋白GFAP）相关的分子标志物，以及少突胶质细胞相关的标志物（如髓鞘碱性蛋白MBP），都是有潜力的监测NIID中CNS炎症的候选生物标志物。

NF-κB-NLRP3-自噬轴在NIID发病机制中的作用

NIID的发病机制涉及uN2CpolyG、NF-κB-NLRP3炎症小体通路和自噬之间复杂的相互作用。

uN2CpolyG与NF-κB通路失调

NF-κB通路是炎症反应和细胞存活的关键调节因子。在NIID中，有毒的uN2CpolyG蛋白直接与NF-κB复合体的核心成分p65相互作用。这种相互作用将p65隔离在核内包涵体中，阻止其磷酸化和后续激活。p65的隔离导致NF-κB通路活性显著下调，损害其调节炎症反应和细胞稳态的能力。

NF-κB-NLRP3炎症小体轴与自噬功能障碍

NF-κB通路已知可调节NLRP3炎症小体，后者是炎症反应和自噬的关键介质。NLRP3炎症小体在识别危险信号和启动免疫反应中扮演关键角色，包括通过自噬清除蛋白质聚集体。在NIID中，NF-κB活性的下调导致NLRP3炎症小体激活显著减少，损害自噬并加剧uN2CpolyG阳性包涵体的积累。NLRP3炎症小体通路的抑制破坏了自噬流，导致有毒蛋白质聚集体的积累和进一步的细胞功能障碍。自噬受损的证据包括自噬活性关键标志物Beclin 1和LC3II水平的降低，以及NIID细胞中溶酶体数量的减少。

炎症与自噬在NIID发病机制中的相互作用

炎症和自噬之间的相互作用是NIID发病机制的一个关键方面。研究表明，针对NF-κB活性和增强自噬的治疗干预在减轻NIID病理方面显示出前景。用脂多糖（LPS）（一种NF-κB激活剂）处理可显著增加p-p65、NLRP3和LC3II水平，降低不溶性uN2CpolyG水平和核内包涵体。相反，用姜黄素抑制NF-κB活性则加剧了uN2CpolyG聚集并降低了细胞活力。

NIID中驱动神经炎症的其他细胞

影响神经炎症的髓系细胞多样性

髓系细胞是起源于骨髓造血干细胞（HSCs）的多样化免疫细胞群。在中枢神经系统中，小胶质细胞是主要的常驻髓系细胞。它们作为恒定的“传感器”，巡逻监测威胁、清除死亡细胞并维持健康的神经组织。当遇到感染或损伤等危险时，小胶质细胞会迅速聚集到受影响区域，释放细胞因子并通过吞噬作用清除碎片。然而，过度激活会产生有害物质，如活性氧（ROS）、活性氮（RNS）和喹啉酸，从而加剧神经元损伤。单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究揭示了小胶质细胞的高度复杂性和多样性，例如在阿尔茨海默病（AD）模型中发现疾病相关小胶质细胞（DAM）等独特群体。

其他中枢神经系统常驻巨噬细胞：超越小胶质细胞

除了深入研究的小胶质细胞外，CNS常驻巨噬细胞还包括一组多样化的免疫细胞，如血管周围巨噬细胞、脑膜巨噬细胞和脉络丛巨噬细胞，它们统称为边界相关巨噬细胞（BAMs）。这些细胞位于血脑屏障（BBB）、脑膜和脉络丛等关键CNS界面，在免疫监视、屏障维持和神经免疫调节中发挥关键作用。

血管细胞

脑微出血（CMBs）是由于小动脉或小动脉破裂导致血液产物在脑组织中慢性积累的结果。由于多聚甘氨酸多肽的特性，uN2CpolyG易于自聚集形成淀粉样纤维，最终形成核内包涵体。因此，uN2CpolyG是否可能类似脑淀粉样血管病（CAA）那样在血管壁沉积为淀粉样物质并导致CMBs，值得进一步研究。研究已在NIID患者中发现CMBs，且部分患者无高血压病史，提示NOTCH2NLC突变可能是CMBs的独立危险因素。

血脑屏障（BBB）

最近的研究确立了BBB功能障碍与NIID发病机制之间的关键联系。NIID患者的尸检分析显示，受累白质中星形胶质细胞密度降低和形态异常，表明BBB受损。星形胶质细胞通过旁分泌血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等物质调节BBB通透性。神经影像学和生物标志物研究为NIID中的BBB损伤提供了额外证据。在脑病发作后，脑脊液-血清白蛋白比率（QAlb）显著升高。BBB功能障碍和CMBs形成之间可能存在恶性循环：BBB渗漏允许外周炎症细胞因子（如IL-6和TNF-α）浸润脑实质，激活小胶质细胞并产生ROS直接损伤血管壁，导致微出血；反之，微出血释放的血红素通过Toll样受体4（TLR4）/NF-κB通路激活加剧星形胶质细胞激活和BBB损伤。

暴露组——生活方式因素能否调节NIID中的炎症？

暴露组概念将焦点转向环境因素（如饮食、运动、睡眠）和生活方式行为对疾病进程的可调节影响。来自相关神经系统疾病的证据表明，健康的生活方式干预可能通过调节免疫反应来改善NIID患者的疾病结局。

健康饮食

坚持健康饮食通过调节神经炎症通路显著影响神经退行性疾病（NDs）的风险。研究表明，NIID患者促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）水平显著升高，小胶质细胞激活与疾病严重程度正相关。定量分析显示NIID中神经元丢失与核内包涵体密度呈负相关，这挑战了包涵体直接驱动神经变性的传统观点。类比AD，uN2CpolyG可能类似于Aβ单体，而核内包涵体可能类似于惰性的终末聚集体如淀粉样斑块。因此，推广富含抗氧化剂的均衡饮食（如地中海饮食MeDi）可能通过调节炎症反应来降低NIID风险并改善疾病结局。

运动与神经保护

规律运动通过调节免疫反应和神经营养通路发挥抗炎作用和治疗益处。在运动和之后，活跃的骨骼肌显著提高局部和全身IL-6水平，进而触发抗炎细胞因子IL-10和IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）的释放，从而重塑免疫稳态并改善神经炎症微环境。运动诱导的脑源性神经营养因子（BDNF）释放对于神经元存活至关重要。

睡眠与免疫-脑轴

睡眠质量通过调节免疫-脑轴显著影响神经炎症性退行性疾病的炎症过程。研究表明睡眠与免疫系统之间存在双向关系，睡眠剥夺（SD）会引发全身性炎症反应，而炎症因子的释放又会进一步破坏睡眠稳态。实验数据显示，健康成年人完全SD后，血浆促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6和可溶性TNF-α受体（sTNF-αR）I水平显著升高。这些炎症变化可能通过BBB影响CNS，加剧神经炎症。充足睡眠可促进健康成年人脑脊液中Aβ₄₂的清除，而SD则抑制这一过程。动物研究进一步支持这一观点：在AD模型小鼠中，慢性睡眠限制（CSR）显著增加前额叶和颞叶皮层Aβ斑块沉积和浓度。

压力管理与抗炎机制

慢性压力通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴加剧神经炎症，而压力管理技术可以逆转这一过程。随机对照试验表明，30天的正念冥想干预显著降低了促炎性NF-κB转录控制通路的活性。此外，为期4周的正念冥想降低了唾液IL-6和TNF-α水平，改善了患者的心理健康和认知功能。

肠道微生物组（GM）

近期研究揭示了肠道微生物群（GM）通过双向肠-脑轴通信在神经系统疾病发病机制中的关键作用。帕金森病（PD）患者表现出肠道微生物多样性减少，其特征是产生短链脂肪酸（SCFAs）的共生菌（如Roseburia, Faecalibacterium）丰度降低，以及促炎类群（如Clostridiales bacterium NK3B98）富集。值得注意的是，SCFAs（如丁酸盐）通过激活组蛋白去乙酰化酶（HDACs）增强神经元自噬，从而促进Aβ和uN2CpolyG等有毒蛋白质聚集体的清除。粪便微生物移植（FMT）从健康小鼠到AD模型小鼠可显著减少脑Aβ斑块沉积和神经原纤维缠结形成，同时改善认知表现。

口腔健康不佳与牙周炎

牙周炎是一种慢性外周炎症状况，与微生物失调密切相关。新兴证据表明，口腔健康状况可能影响晚年神经系统疾病（如痴呆）的发病机制。牙龈卟啉单胞菌（Pg）是牙周病理的核心革兰氏阴性厌氧菌，与CNS存在多方面的相互作用。慢性口服Pg会诱导成年野生型小鼠出现AD样病理，特征为淀粉样变性、神经炎症和神经变性。在转基因小鼠模型中的进一步研究表明，Pg感染通过组织蛋白酶B/NF-κB信号通路上调Aβ、TNF-α和IL-1β的表达。

探索性视角与未来治疗靶点

目前对NIID的临床研究仍处于起步阶段，治疗策略主要围绕多方面的病理机制和病理特征。NOTCH2NLC基因GGC重复扩增驱动发病的潜在机制包括：（1）自噬-应激信号串扰；（2）uN2CpolyG直接与p65相互作用，隔离p65导致NF-κB通路下调，进而抑制NLRP3炎症小体激活，破坏自噬流；（3）翻译崩溃；（4）核仁-核质区室化失败；（5）细胞间致病性传播。

新兴的临床前进展有力地验证了NIID的治疗策略。未来研究必须优先考虑三个战略支柱：开发靶向GGC重复扩增的小分子疗法以抑制有毒转录/翻译；通过核孔复合体调节剂纠正异常的核质运输；以及调节应激颗粒动力学以重建RNA代谢稳态。