综述：I型干扰素信号在癌症中的背景依赖性影响

《Molecular Cancer》：Context-dependent impact of type I interferon signaling in cancer

本综述系统阐述了I型干扰素（IFN）信号在肿瘤微环境中的双重作用。文章指出，急性、强效且可消退的I型IFN反应通过促进癌细胞周期停滞、凋亡以及激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）等，支持抗肿瘤免疫监视；而慢性、微弱且持续存在的I型IFN反应则会促进癌细胞干性、免疫抑制，进而驱动肿瘤进展和治疗抵抗。文章深入探讨了决定其最终生物学效应的关键因素，包括信号强度、持续时间、肿瘤遗传背景及微环境等，为靶向I型IFN通路的癌症治疗策略提供了重要见解。

　　

引言

I型干扰素（Type I IFN）是一类多效性细胞因子，在人类包括多种IFNα亚型、IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω。它们可由几乎所有有核细胞在模式识别受体（PRRs）被微生物相关分子模式（MAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs，如胞质或细胞外DNA）激活后产生。PRRs通过Toll样受体（TLRs）或胞质核酸传感器（如cGAS、RIG-I、MDA5）启动信号转导，分别激活NF-κB或TANK结合激酶1（TBK1），进而驱动干扰素调节因子3（IRF3）/IRF7的激活和I型IFN的转录分泌。分泌的I型IFN通过与其异源二聚体受体（IFNAR1/IFNAR2）结合，激活JAK1、TYK2、STAT1和STAT2，最终形成干扰素刺激基因因子3（ISGF3）复合物，启动数千个干扰素刺激基因（ISGs）的转录，构成庞大的“干扰素组”（interferome）。该网络受到多层负反馈机制的精细调控，以防止过度炎症反应。在癌症中，I型IFN信号的最终结局表现出高度的背景依赖性。

I型干扰素的抗癌作用

I型IFN很早就被认识到其潜在的抗癌活性，重组人IFNα2曾获批用于治疗某些肿瘤。其抗癌机制主要包括细胞内在效应和免疫调节效应。

在癌细胞内部，I型IFN可通过上调p21^CIP1（CDKN1A）、p27^KIP1（CDKN1B）等细胞周期抑制因子，以及通过ISG15介导的ISG化修饰稳定p53（TP53），诱导细胞周期停滞。同时，ISGF3可反式激活FAS死亡受体以及BAX、BAK等促凋亡BCL2家族成员，降低癌细胞对稳态扰动的耐受性，促进凋亡。

在免疫调节方面，I型IFN对于协调先天性和适应性抗肿瘤免疫应答至关重要。它能够直接增强CD8⁺ CTLs的TCR敏感性、颗粒酶B（GZMB）表达和线粒体代谢，并限制NCR1配体的表达以保护T细胞免受NK细胞杀伤。对于NK细胞，I型IFN既能直接增强其细胞毒性，也能通过DCs间接促进其活化，例如驱动DCs“反式呈递”IL15。I型IFN激活的DCs会分泌CCL5、CXCL9、CXCL10、IL12等趋化因子和细胞因子，并上调CD80、CD86等共刺激分子，从而有效招募和激活CD8⁺ CTLs和T_H1极化CD4⁺ T细胞。此外，I型IFN还能促进具有细胞毒性的“M1样”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过一氧化氮合酶2（NOS2）产生呼吸爆发。

另一方面，I型IFN信号能抑制调节性T细胞（T_REG细胞）、“M2样”TAMs和髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制群体的功能。I型IFN还能通过增加癌细胞表面MHC I类和II类分子的表达，增强其被CD8⁺ CTLs识别的敏感性。发生免疫原性细胞死亡（ICD）的癌细胞会通过cGAS或TLR信号释放大量I型IFN，进而诱导CXCL10等T细胞趋化因子的分泌，并抑制CCL22的释放。I型IFN引起的癌细胞代谢重编程倾向于氧化磷酸化（OXPHOS），可促进ATP分泌，进而激活表达P2RX7的DCs。最后，I型IFN还能通过作用于内皮细胞抑制肿瘤相关血管生成并促进血管正常化，改善免疫效应细胞的浸润。

I型干扰素的促瘤作用

越来越多的临床证据表明，I型IFN反应并非总是有益于癌症控制，反而可能促进肿瘤进展和治疗抵抗。与IFN信号相关的遗传特征，如干扰素相关DNA损伤抵抗特征（IRDS），与乳腺癌等多种癌症的化疗/放疗抵抗及不良预后相关。IFNAR激活的转录特征也与黑色素瘤患者对PD-1阻断的抵抗有关。

染色体不稳定性（CIN）是癌细胞中I型IFN反应的主要驱动因素之一。CIN导致干扰原性微核和胞质DNA片段积累，激活cGAS。尽管STAT1-IFNAR信号具有细胞毒性潜力，但CIN高的肿瘤能够耐受甚至利用组成型I型IFN信号来促进疾病进展和转移扩散。这部分归因于cGAS激活的替代信号通路，如非经典NF-κB信号（通过NIK/MAP3K14）和内质网（ER）应激信号，导致IL6、BCL2等抗凋亡因子以及CCL2、CXCL1等免疫抑制细胞因子的分泌，从而建立以M2样TAMs、耗竭CD8⁺ CTLs和功能失调NK细胞为主的肿瘤微环境。

I型IFN信号还与癌细胞对CD8⁺ CTLs和NK细胞产生的IFNγ和颗粒酶B（GZMB）等效应分子的抵抗性增加有关，这可能涉及SERPINB9等细胞保护因子的上调。在结直肠癌和胶质母细胞瘤中，I型IFN通过表观遗传机制促进癌细胞去分化和获得干样特性。暴露于I型IFN的癌细胞可形成STAT1和IRF3依赖性的炎症表观遗传记忆，导致PD-L1等抑制CD8⁺ CTL功能的因子表达。OAS1似乎是I型IFN在癌细胞中产生免疫逃避表观状态的核心。

在某些情况下，I型IFN可直接作用于免疫细胞促进免疫抑制。例如，I型IFN信号可驱动DCs中NOS2的表达，进而大量招募T_REG细胞；星形胶质细胞对I型IFN的反应可分泌CCL2，招募MDSCs建立转移前免疫抑制微环境；I型IFN还参与抑制性CD4⁺ T细胞的分化，并通过脂质过氧化导致CD8⁺ CTL耗竭。此外，I型IFN信号对于浆细胞样树突状细胞（pDCs）的分化至关重要，而pDCs在多种肿瘤中的富集与不良预后相关。

临床前模型中，抑制cGAS、STING或删除Ifnar1可逆转上皮间质转化（EMT），限制转移并恢复对（免疫）治疗的敏感性。在慢性病毒感染模型中，阻断IFNAR信号可改善免疫控制。联合JAK1抑制剂与PD-1阻断剂在非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤患者中显示出前景，这些观察结果提示，在某些情况下，I型IFN反应可能不利于有效的免疫反应。

癌症中I型IFN反应的分子、细胞和环境决定因素

I型IFN最终发挥抑癌/免疫刺激还是促癌/免疫抑制作用，取决于一系列影响炎症反应调节（生理情况下必然包含消退阶段）的因素，主要包括：（1）信号强度、持续时间、时机和周期性；（2）癌症的遗传和表观遗传背景；（3）补偿机制的可用性和激活状态；（4）肿瘤微环境的免疫和代谢特征。

来自病毒感染和肿瘤模型的证据表明，急性、强效且可消退的I型IFN反应通常与免疫效应功能相关，而微弱、慢性的反应则可能导致免疫抑制，这可能是炎症过程生理轨迹中试图消退炎症的不成功尝试。短期（2小时）预暴露于I型IFN可增强后续IFNAR激活时的IRF9转录活性或STAT1磷酸化，而长时间（24小时）预暴露则导致脱敏。机制上，微弱、持续的IFNAR信号与未磷酸化ISGF3（U-ISGF3）复合物的积累有关，该复合物反式激活的ISG程序与IRDS有相当重叠，且富含CD274等免疫抑制成分以及USP18、LGP2等I型IFN反应内源性抑制剂。

信号强度不仅受I型IFN亚型生物利用度的影响，也受IFNAR及其信号转导分子表达水平和功能性的调控，这些在不同肿瘤类型、不同患者、甚至同一肿瘤的不同区域都存在很大差异。信号时机也至关重要。在启动阶段，IFNAR信号促进DCs和CD4⁺ T细胞向T_H1极化，但后期出现的I型IFN反应则可能通过促使DCs分泌IL10而逆转T_H1极化。IFNβ1信号支持的最佳抗肿瘤免疫力依赖于快速的开关动力学。

代谢编程和细胞异质性也起关键作用。I型IFN引起的线粒体蛋白ISG化可增强OXPHOS，但在癌症干细胞中，OXPHOS维持干性并促进转移，而在分化程度更高的癌细胞中则驱动ATP释放和支持T细胞免疫。衣康酸等TCA循环中间代谢物可通过抑制STING棕榈酰化或通过抑制SDH引起mtRNA释放和RIG-I激活，从而以复杂的方式调节I型IFN反应。

细胞间异质性在病毒感染研究中已被证实，只有少数“早期应答者”细胞启动I型IFN信号，通过旁分泌信号引发更广泛（但不完全）的“次级应答者”波，而相当一部分细胞即使有正常的I型IFN分泌，仍对IFNAR激活无反应（“无应答者”）。这种变异性在pDCs中似乎是随机决定的。肿瘤具有高度异质性，I型IFN反应的最终结局可能深受此影响。

肿瘤类型和治疗策略也是重要层面。小鼠模型中，恶性细胞或免疫细胞（或两者）中的cGAS、STING、TLR3或IFNAR功能对于免疫原性化疗或放疗的敏感性至关重要，表明I型IFN信号在不同细胞 compartment 可能产生不同（有时截然相反）的效果。自噬等细胞保护/抗炎机制的可用性和激活状态、缺氧等微环境因素（缺氧可通过激活PCK1消耗GTP抑制cGAS激活，并促进自噬）、微生物组（尤其在CRC等黏膜恶性肿瘤中）以及特定的I型IFN亚型（不同亚型的功能可能存在差异，如IFNα9在某些模型中显示出优于IFNα2的抗癌效果）都是决定I型IFN反应结局的潜在因素。

结论

尽管I型IFN的抗癌作用在五十多年前已被认识，但其治疗潜力远未完全实现。I型IFN在肿瘤微环境中的分泌和信号传导的最终结局具有高度的背景依赖性，我们才刚刚开始理解。主流的范式，即急性、强效且可消退的I型IFN反应通过细胞毒性和免疫刺激介导显著的抗肿瘤效应，而慢性、微弱且持续存在的反应则因增强的干性和局部免疫抑制而促进肿瘤进展，可能过于简化。瘤内异质性、环境线索和代谢编程等因素如今被认为是I型IFN反应的主要调节因子，并且正在付出巨大努力来考虑（如果不是直接靶向）这些因素。作为一个额外的复杂层面，I型IFN信号不能与肿瘤微环境中可能运作的其他信号转导级联（包括来自其他细胞因子受体的信号）分离开来，导致细胞内外信号的整合，这可能对体内免疫学结局产生深远影响。

深入了解所有影响肿瘤微环境中I型IFN最终生物学反应的因素，是利用I型IFN信号进行临床应用的重大目标。虽然重组人IFNα2已在很大程度上被其他治疗策略所取代，但许多常用的抗癌药物（包括许多细胞毒药物、靶向抗癌药物和放疗）都会引发I型IFN反应，这些反应可能有助于、甚至可能拮抗治疗效果。充分利用I型IFN信号传导这一最古老的真核生物对抗（传染性）威胁反应的全部生物学特性，可能会解锁几种现有和新型的癌症治疗模式。