综述：肠道微生物组与胃肠道癌症：机制、生物标志物和治疗机会

《Frontiers in Physiology》：The gut microbiome and gastrointestinal cancers: mechanisms, biomarkers and therapeutic opportunities

本综述系统阐述了肠道微生物组（Gut Microbiome）在胃肠道癌症（GI Cancers）中的核心作用，涵盖从菌群失调（Dysbiosis）、致癌机制（如基因毒性colibactin、免疫调节PD-L1）到微生物标志物和新兴疗法（如FMT、工程活菌疗法）。文章强调了多组学技术（Multi-omics）在推动精准肿瘤学（Precision Oncology）中的应用，为改善GI癌症的预防、诊断和治疗提供了前沿视角。

　　

1 引言

胃肠道癌症（GI Cancers）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年导致超过440万例死亡。近年来，肠道微生物组（Gut Microbiome）在GI癌症发生发展中的作用日益受到关注。自1984年发现幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是胃癌的致病因子以来，测序技术的进步揭示了复杂的微生物群落——即微生物组——在肿瘤发生、进展和治疗反应中的关键作用。这些微生物生态系统与宿主遗传、免疫功能、代谢和环境因素双向互动，深刻影响癌症的病理生理过程。

多组学技术（如宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白质组学和代谢组学）与计算方法（如机器学习、网络分析）的结合，将描述性的微生物数据集转化为机制性的理解。新兴的空间组学和单细胞分析技术进一步揭示了肿瘤微环境中微生物与宿主相互作用的细节。

2 主要GI癌症中的微生物组失调

2.1 结直肠癌

表现出独特的微生物特征，包括具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、产聚酮合酶（pks）基因岛的大肠杆菌（Escherichia coli）和产肠毒素脆弱拟杆菌（Enterotoxigenic Bacteroides fragilis）的富集。这些病原体通过调节免疫反应、促进细胞增殖和影响化疗耐药性促进肿瘤发生。pks+大肠杆菌产生的基因毒素colibactin可直接诱导DNA损伤和突变。

2.2 胃癌

与微生物组组成向链球菌（Streptococcus）、普雷沃菌（Prevotella）和能够产生致癌N-亚硝基化合物的硝化细菌的富集转变相关。根除幽门螺杆菌后持续的菌群失调与进展为肠型腺癌的风险增加密切相关，强调了更广泛的微生物组而非单一病原体在胃癌发生中的作用。

2.3 食管癌

在巴雷特食管和食管腺癌中，微生物组失调主要涉及革兰氏阴性厌氧菌的定植增加，这些菌通过代谢胆汁酸和白细胞介素-8（IL-8）介导的途径加剧炎症。值得注意的是，卟啉单胞菌（Porphyromonas）阳性的鳞状细胞癌肿瘤表现出更高的PD-L1表达，暗示这些微生物参与免疫调节并可能影响对免疫疗法的反应性。

2.4 胰腺癌

胰腺肿瘤具有独特的微生物群落， notably enriched in Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Malassezia, and Fusobacterium species。证据表明，微生物从肠道易位到胰腺可以激活先天免疫通路并加剧炎症驱动的癌变。这种瘤内微生物定植可能显著促进肿瘤进展和化疗耐药。

2.5 肝胆癌

肝胆恶性肿瘤表现出与慢性肝病密切相关的特征性微生物改变。肠道菌群失调，特别是在肝硬化背景下，主要通过Toll样受体4（TLR4）介导的信号通路促进肝脏炎症和纤维化。此外，阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的富集与肝细胞癌对免疫检查点抑制剂的更好反应相关，提供了一个预测性生物标志物和潜在治疗靶点。

3 连接肠道微生物组与GI肿瘤发生的机制通路

肠道微生物组通过多方面的网络机制在胃肠道肿瘤发生中发挥关键作用，包括免疫调节、DNA损伤诱导、宿主代谢改变、模式识别受体参与、表观遗传修饰和干细胞巢重编程。

3.1 免疫调节与免疫逃逸

肠道微生物组显著影响免疫稳态和肿瘤免疫监视。共生菌衍生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），调节抗原呈递细胞功能和T细胞分化，促进抗炎和抗肿瘤反应。相反，病原微生物如具核梭杆菌利用Fap2蛋白与免疫细胞上的抑制性受体（如TIGIT）结合，创造免疫豁免的肿瘤微环境，促进肿瘤免疫逃逸。

3.2 微生物基因毒素与DNA损伤

某些肠道微生物物种产生基因毒素，如colibactin（pks+大肠杆菌）和脆弱拟杆菌毒素（BFT）。Colibactin诱导特定的DNA烷基化损伤，与独特的突变特征（COSMIC SBS 88）相关，显著促进结直肠癌发生。BFT促进上皮破坏和β-连环蛋白（β-catenin）激活，通过IL-17驱动通路加剧慢性炎症和肿瘤发生。

3.3 代谢物驱动的致癌信号

微生物代谢物，特别是次级胆汁酸如脱氧胆酸和石胆酸，与癌症进展有关。这些代谢物可以激活FXR–SHP和YAP/TAZ等致癌信号通路，导致细胞增殖增加和肿瘤生长。产生SCFAs的有益微生物减少会加剧结肠细胞的氧化应激和代谢失调，有利于促肿瘤环境。

3.4 模式识别受体与癌基因的串扰

微生物产物如脂多糖（LPS）与宿主模式识别受体（特别是TLR4）结合，通过NF-κB通路导致持续的炎症信号。这种炎症环境与宿主基因突变（如KRAS, TP53）协同驱动肿瘤发生和进展。

3.5 表观遗传重编程

肠道微生物组失调通过丁酸盐介导的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制影响宿主表观遗传修饰。丁酸盐介导的HDAC抑制导致组蛋白过度乙酰化，改变涉及肿瘤抑制和炎症的基因表达模式。相反，由于菌群失调导致的丁酸盐水平降低有助于肿瘤抑制基因的DNA超甲基化，加速癌变。

3.6 干细胞巢重编程

微生物相互作用改变干细胞动力学，促进肿瘤发生和进展。产肠毒素脆弱拟杆菌和高脂饮食模式将肠道干细胞转向再生性、胎儿样表型，显著增加对致瘤突变的易感性并促进肿瘤发生。

4 用于早期检测、预后和治疗选择的微生物组衍生生物标志物

4.1 无创早期检测工具

粪便样本的宏基因组分析可以识别与早期结直肠癌（CRC）相关的独特微生物特征。将微生物生物标志物与粪便免疫化学测试（FIT）相结合可以提高CRC的检出率，特别是在早期阶段。

4.2 风险分层与监测：整合微生物组与宿主遗传学

多基因微生物组风险评分结合宿主遗传因素和微生物组成数据，已开发用于预测腺瘤进展和CRC发展的可能性。唾液微生物组分析已成为识别癌前病变的潜在工具，例如特定口腔细菌比率可预测胃癌中的肠化生。

4.3 治疗反应的预测性生物标志物

肠道微生物组的组成显著影响癌症治疗的疗效。瘤内高水平的具核梭杆菌与CRC患者对辅助化疗的反应性降低相关。相反，有益微生物如阿克曼菌和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）成员与对免疫检查点抑制剂的更好反应相关。

5 微生物组与癌症疗法及支持性护理的相互作用

肠道微生物组通过其对化疗、免疫疗法和放疗结果的影响，显著调节癌症治疗的疗效和毒性。肠道微生物酶如来自梭菌（Clostridium）和大肠杆菌的β-葡萄糖醛酸酶可以重新激活伊立替康代谢物，导致严重腹泻和胃肠道毒性。选择性酶抑制剂正在临床评估中以减轻这些不良反应。

在免疫检查点阻断疗法中，高度的微生物多样性以及阿克曼菌、瘤胃球菌（Ruminococcus bromii）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）的丰度与对PD-1/PD-L1抑制剂的更好反应相关。相反，在治疗开始前后使用抗生素会破坏肠道微生物组平衡并调节免疫细胞功能，从而降低疗效。来自应答者的粪菌移植（FMT）在恢复免疫疗法敏感性方面显示出前景。

放疗会损伤肠道微生物组，导致放射性直肠炎和肠炎。产生丁酸盐的细菌如霍氏真杆菌（Eubacterium hallii）和肠道罗氏菌（Roseburia intestinalis）可以通过增强IL-22/STAT3通路的上皮修复来改善这些毒性。

围手术期抗生素预防降低了术后感染，但可能通过消耗有益的肠道微生物而增加癌症复发风险，强调了微生物组保护方案和精准微生物组方法的重要性。

5.1 饮食、药物、生活方式和环境对致癌微生物组的调节因素

肠道微生物组的组成和功能动态响应于饮食、药物、生活方式和环境的影响，每个因素都深刻影响癌症风险和进展。

饮食模式显著塑造微生物群组成和代谢物产生。富含纤维的地中海饮食 consistently linked to increased populations of beneficial microbes, such as Roseburia and Faecalibacterium species, which produce protective short-chain fatty acids and reduce carcinogenic metabolites。相反，以高摄入红肉、加工食品和乳化剂为特征的西方饮食有利于病原微生物增殖，促进通过增加产生DNA损伤剂（如硫化氢）而促癌的环境。

药物使用也深刻影响微生物组动态。质子泵抑制剂（PPIs）通过降低胃酸度显著改变微生物多样性，促进口腔微生物在肠道定植并增加结直肠癌风险。广谱抗生素导致微生物多样性持续减少，显著损害免疫检查点抑制剂的疗效。相反，非甾体抗炎药（NSAIDs）表现出部分归因于通过花生四烯酸通路调节微生物组的化学预防作用。

生活方式因素如体力活动和环境暴露进一步调节微生物组组成。定期的中等强度运动通过改善肠道蠕动和黏蛋白更新，增加有益微生物类群（如阿克曼菌和真杆菌）的丰度。久坐行为减少了这些保护性微生物群种群，促进促炎状态。环境因素，包括接触城市绿地，与微生物多样性增加和抗炎代谢物产生相关，可能降低癌症风险。

6 跨领域挑战、知识差距和方法学优先事项

尽管取得了显著进展，将微生物组科学转化为常规胃肠肿瘤学实践仍面临巨大挑战。建立因果关系仍然是一个关键障碍。虽然动物模型证明特定微生物如具核梭杆菌和pks+大肠杆菌可以驱动肿瘤发生，但人类研究 largely correlative。创新方法，如利用宿主微生物组相关SNPs的孟德尔随机化，是有前景的，但常受人群分层和有限样本量的阻碍。

标准化和可重复性带来了额外的障碍。样本收集、DNA提取和生物信息学流程的方法学差异阻碍了跨研究可比性。微生物组质量控制联盟等倡议推荐了标准化方案，包括模拟群落对照和全面的元数据报告，以实现一致和可重复的数据整合。

微生物组数据的空间和功能分辨率是另一个需要发展的领域。虽然批量测序阐明了普遍的菌群失调模式，但空间转录组学和微生物荧光原位杂交（FISH）正在揭示肿瘤微环境中细菌的微生态位，这些微生态位可能影响癌症行为。将空间代谢组学与同位素示踪相结合，将加深我们对局部微生物-宿主相互作用和营养交换的理解。

活体生物治疗剂的监管科学也至关重要。目前的FDA指南将工程益生菌视为生物制品，需要严格的菌株水平基因组表征、稳定性评估和标准化的效价测定。建立一致的监管框架对于促进微生物组疗法安全有效的临床转化至关重要。

最后，公平性和代表性必须优先考虑。大多数宏基因组研究在西方人群中进行，限制了对其他地区的普适性。全球倡议，包括协调的粪便库和开放获取生物样本库，对于确保微生物组肿瘤学的益处惠及所有人群至关重要。

到2030年，我们预期几个重要里程碑：将多组学微生物组谱整合到常规癌症筛查中，微生物组信息诊断获得监管批准，以及活体生物疗法在临床实践中的广泛使用。因果推断、标准化方案和联邦数据共享的进步将加速发现，而确保公平获得微生物组干预对于解决全球差异至关重要。

总之，微生物组处于宿主遗传、生活方式、环境和治疗反应的枢纽。实现精准肿瘤微生物组学需要跨学科的合作努力， bridging basic research and clinical translation。这种方法有望将GI癌症护理从反应性管理转变为主动性管理，最终提高全球生存率和患者生活质量。