综述：循环浆细胞：从基础机制到临床应用

《Frontiers in Immunology》：Circulating plasma cells: from basic mechanisms to clinical applications

本综述系统阐述了循环浆细胞（CPCs）的生物学特性、生成机制及其在感染、自身免疫性疾病和浆细胞疾病中的临床意义。文章重点探讨了生理条件下与肿瘤微环境中CPCs生成的差异，评估了当前CPCs检测技术的优劣，并展望了其在液体活检和精准医疗中的应用前景，为相关疾病的诊断和治疗提供了新视角。

　　

循环浆细胞（CPCs）代表了抗体分泌细胞中一个易于获取的亚群，为了解免疫激活与调控提供了宝贵窗口。作为浆细胞谱系的终末效应器，浆细胞通过产生抗体和维持免疫记忆在体液免疫中发挥关键作用。尽管大多数浆细胞定植于骨髓、脾脏和黏膜相关淋巴组织等特化微环境（niche）中，但仍有一小群CPCs持续存在于外周血。

生物学特性

浆细胞通常根据寿命分为短寿浆细胞和长寿浆细胞（LLPCs）。其分化始于B细胞在次级淋巴器官中的激活，伴随关键转录因子的重编程：B细胞促进因子如Pax5、Bach2和Bcl6下调，而浆细胞促进因子如Blimp-1、Xbp-1和IRF-4上调。其中，IRF-4通过增强Prdm1（编码Blimp-1）的转录间接促进浆细胞发育。Blimp-1则通过抑制B细胞受体信号、增殖和MHC-II呈递相关基因，同时激活浆细胞身份基因如Xbp-1和ELL2来驱动分化。新生成的浆细胞通过上调Klf2介导的S1P1表达离开淋巴器官进入循环，并在CXCL12等趋化因子引导下归巢至骨髓。

LLPCs的长期存活依赖于由基质细胞和造血源性细胞组成的特殊微环境。APRIL和IL-6是关键的促生存细胞因子，由巨核细胞、嗜酸性粒细胞等产生。此外，营养摄取和缺氧环境对维持其高代谢需求和长期存活也至关重要。LLPCs表现出增强的葡萄糖摄取能力，并且缺氧条件能增强其体外存活能力。

CPCs的形成与检测

在生理条件下，新释放的CPCs逐渐获得典型的浆细胞特征。与骨髓浆细胞相比，CPCs表现出较低的黏附分子和活化标志物表达，但CD362表达较高。CPCs还表达CD62L和中等水平的CD138，CXCR4和CCR2表达较低，且缺乏CD9表达。

CPC的数量受多种因素影响。新生儿出生后，随着暴露于黏膜屏障组织的新抗原，CPC数量在生命最初几周至几个月内迅速增加，在1-2岁时达到峰值，随后在整个成年期逐渐下降。此外，骨髓龛位的竞争也促使CPC重新进入外周血。例如，在破伤风类毒素二次免疫后，新生的浆母细胞必须与驻留的浆细胞竞争骨髓中的生存龛位，这可能导致驻留浆细胞重新进入循环。

在检测技术方面，从传统的细胞学、免疫细胞化学到多参数流式细胞术、新一代流式细胞术、等位基因特异性寡核苷酸定量PCR、下一代测序等技术各有优劣。人工智能辅助的数字病理学，如Morphogo系统，以及结合表面增强拉曼光谱和机器学习算法的方法，显著提高了CPC检测的灵敏度和准确性。电感耦合等离子体质谱与微流控芯片技术结合，则能实现CPC的高纯度分离和高通量检测。

CPCs与浆细胞疾病

在浆细胞疾病，特别是多发性骨髓瘤中，恶性浆细胞从骨髓迁移到外周血形成CPCs，在肿瘤播散中起关键作用。其生成机制主要涉及肿瘤微环境改变、细胞遗传学异常和免疫微环境失调。

肿瘤微环境方面，骨髓内的严重缺氧和促炎条件可驱动恶性浆细胞进入静息状态，并促进其迁移至循环中以寻找替代支持龛位。与骨髓骨髓瘤细胞相比，CPCs的黏附分子、整合素和相关活化标志物表达降低，同时血管生成增加，破坏了恶性浆细胞与骨髓内皮细胞的黏附，促进其进入外周血。此外，上皮来源的CPC经历上皮-间质转化，获得间质样特征，从而具备血管侵袭能力。

细胞遗传学上，CPCs与骨髓浆细胞具有相似的遗传谱。研究发现，涉及细胞骨架、黏附、蛋白质合成、增殖、代谢过程和转录调控的41个枢纽基因可能与浆细胞独立于骨髓微环境存活有关。TP53等基因的突变以及t(4;14)、del(17p)等高危细胞遗传学异常与CPC水平升高密切相关。

免疫微环境失调，特别是T细胞功能受损，为恶性浆细胞逃逸到外周血创造了条件。在多发性骨髓瘤中，TCF1⁺记忆T细胞丢失，T细胞衰竭和衰老标志物表达上调，Treg/Th17细胞比例增加，形成了更强的免疫抑制环境。

CPCs在浆细胞疾病的早期检测、预后分层和治疗监测中具有重要价值。在意义未明的单克隆丙种球蛋白病和冒烟型骨髓瘤中，CPC阳性或水平升高与向症状性多发性骨髓瘤进展的风险显著相关。在多发性骨髓瘤中，CPCs已被确立为一个独立的不良预后因素，其检测阈值（如≥0.038%, ≥0.105%）能有效区分高肿瘤负荷和低缓解率人群。CPCs≥2%可作为具有原发性浆细胞白血病样特征的超高危多发性骨髓瘤的指标。此外，治疗前后CPCs的动态监测（外周血微小残留病）对评估疗效和预测生存具有重要意义。

CPCs与自身免疫性疾病

在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中，CPCs通过持续产生自身抗体，在慢性炎症和组织损伤的启动和维持中发挥核心作用。终末分化的B细胞发生克隆扩增，分泌大量自身抗体，这些抗体不仅介导免疫复合物形成，还通过I型干扰素信号通路触发促炎细胞因子产生。研究表明，外周血CD27^high浆细胞比例与SLE疾病活动指数评分、抗dsDNA抗体滴度和补体水平相关，可能有助于区分狼疮发作和感染。在贝利尤单抗治疗中，应答者外周血LLPCs的下降幅度更大，提示CPC监测可能用于评估治疗反应和预测疾病复发。

结论与展望

CPCs作为一个有前景的液体活检指标，在浆细胞疾病和自身免疫性疾病的诊断、预后和治疗监测中展现出巨大潜力。未来研究应致力于CPC检测方法的优化和标准化，并将其整合到精准医疗和靶向治疗策略中，以实现更个体化的临床管理。