综述：GLP-1信号在肿瘤代谢与免疫中的作用：机制与策略

《Food & Function》：GLP-1 signaling in tumor metabolism and immunity: mechanisms and strategies

本综述系统阐述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过逆转Warburg效应、恢复线粒体功能、调控谷氨酰胺代谢与自噬通路重构肿瘤代谢，同时增强细胞毒性T细胞/NK细胞功能、重编程巨噬细胞极化、抑制髓源性抑制细胞（MDSC）打破免疫抑制屏障的双重作用机制，为代谢-免疫交叉调控的肿瘤治疗策略提供新视角。

　　

GLP-1R信号：连接代谢与免疫的桥梁

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为糖尿病治疗的核心药物，正展现出超越降糖的潜在抗肿瘤价值。最新研究发现，GLP-1R信号通路在肿瘤微环境中扮演着代谢重编程与免疫调节的双重角色，其作用机制具有显著的肿瘤类型特异性。

逆转Warburg效应：代谢重编程的核心

肿瘤细胞依赖有氧糖酵解（Warburg效应）维持快速增殖，而GLP-1R信号能够有效逆转这一异常代谢状态。通过激活下游cAMP-PKA通路，GLP-1RAs促使肿瘤细胞从糖酵解向氧化磷酸化回归，恢复线粒体功能完整性。同时，该信号通路精细调控谷氨酰胺代谢枢纽，并诱导保护性自噬，共同限制肿瘤细胞的代谢可塑性，削弱其适应营养匮乏环境的能力。

打破免疫抑制屏障：免疫微环境重塑

在免疫调控层面，GLP-1RAs表现出多维度免疫激活特性。研究证实其可显著增强细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞的肿瘤杀伤活性。更重要的是，该信号能重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化状态，使其从促肿瘤的M2型向抗肿瘤的M1型转化，并有效抑制髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能，从而整体改善肿瘤免疫抑制微环境。

肿瘤类型特异性：机遇与挑战并存

GLP-1RAs的抗肿瘤效应存在明显异质性。在前列腺癌、肝癌和结直肠癌中观察到明确的肿瘤抑制效果，而在乳腺癌和甲状腺癌中则呈现矛盾反应。这种差异与肿瘤的分子分型、致癌突变（如KRAS、TP53）谱系及微环境信号密切关联，尤其甲状腺恶性肿瘤风险仍需严格监测，尽管大规模队列研究支持其总体良好的风险-获益平衡。

未来方向：精准医疗与新药开发

要实现GLP-1RAs在肿瘤治疗领域的突破，需聚焦多组学生物标志物挖掘以优化患者分层，创新临床试验设计验证其与现有疗法（如免疫检查点抑制剂）的协同效应。开发新一代GLP-1类似物或肽-药物偶联物（PDC），有望精准靶向肿瘤代谢-免疫交叉通路，开启肿瘤治疗新纪元。