多组学分析揭示了健康成年人中与年龄相关的免疫动态变化

《Nature》：Multi-omic profiling reveals age-related immune dynamics in healthy adults

免疫衰老进程中T细胞亚群的非线性转录重编程及对B细胞应答的影响（摘要）

　　免疫系统的生成与维持是一个动态的过程，其变化与年龄密切相关。本研究通过对超过300名健康成年人（年龄范围25至90岁）的外周免疫系统进行深入分析，结合单细胞RNA测序、蛋白质组学和流式细胞术等技术，揭示了免疫细胞组成和状态随年龄、慢性病毒感染和疫苗接种的变化规律。研究还跟踪了96名健康成年人在两年内的变化，这些个体每年接受季节性流感疫苗接种。研究结果生成了超过1600万个外周血单核细胞的单细胞RNA测序数据集，包含71种免疫细胞亚群，从而为探索免疫细胞在年龄增长过程中的变化提供了重要资源。

在分析这些数据时，我们发现T细胞亚群在年龄增长过程中经历了显著的转录组重编程，这种变化并非由全身炎症或慢性巨细胞病毒（CMV）感染驱动。这种年龄相关的转录组变化导致记忆T细胞中出现T辅助细胞2型（T_H2）细胞偏倚，这与对高度增强抗原的B细胞反应失调有关。本研究揭示了免疫衰老过程的一些独特特征，这些特征在进入老年阶段之前就已经显现，并为与年龄相关的免疫调节提供了新的靶点。我们还提供了交互式工具，用于探索这个广泛的健康人类免疫资源。

在探讨免疫系统如何随年龄变化时，我们注意到先天免疫细胞（如单核细胞和中性粒细胞）在应对快速和随机的免疫反应（几小时到几天）方面发挥重要作用，而适应性免疫细胞（如T细胞和B细胞）则负责较慢但持久的记忆反应（几天到几十年）。最近的研究聚焦于纵向监测，以了解年龄相关免疫变化，并揭示了人类免疫系统在时间维度上的动态交互。这些研究提供了对免疫系统在不同年龄阶段变化的独特视角，并加深了我们对免疫系统动态交互的理解。

随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）的广泛应用，我们能够对免疫系统的复杂性进行深入剖析，对个体免疫细胞进行深度分析。结合scRNA-seq和其他高通量方法，与纵向采样相结合，为免疫系统在单细胞层面的持续适应及其与周围微环境的相互作用提供了前所未有的见解。特别是，记忆T细胞和B细胞在长期免疫中起着关键作用，共同协调对病原体和疫苗的反应，并在一生中不断适应。记忆反应在小鼠和人类中均可维持数十年，但小鼠记忆T细胞随时间逐渐积累独特的转录程序，而人类记忆T细胞的转录变化则在老年阶段变得明显。

然而，人类T细胞的转录变化与年龄相关的免疫功能下降和对感染的易感性增加有关。我们发现，这些变化在健康成年人中也存在，但并非局限于老年阶段。这些变化包括记忆T细胞亚群中基因表达的持续改变，以及这些细胞在疫苗接种后的反应模式变化。此外，我们还观察到，记忆B细胞在年龄增长过程中表现出不同的反应模式，特别是在流感疫苗接种后，某些抗原的反应能力下降。

本研究还探讨了CMV感染对免疫系统的影响。CMV是一种慢性病原体，可能在长期中导致低水平的炎症。然而，我们发现，在65岁之前，CMV感染状态（CMV阳性或阴性）对循环蛋白组或全身炎症水平没有显著影响。为了更好地评估CMV感染对免疫系统的影响，我们对CMV阳性与阴性个体的71种免疫细胞亚群进行了详细比较。结果显示，CMV感染显著增加了某些免疫细胞亚群的数量，如KLRF1+/?GZMB+ CD8 T细胞和KLRF1?GZMB+ CD4 T细胞，以及一个适应性NK细胞亚群。这些细胞的变化在CMV感染后保持稳定，但其转录组变化与健康衰老不同。

在分析疫苗接种对B细胞反应的影响时，我们发现，尽管大多数流感疫苗诱导的抗体反应保持完整，但对反复增强抗原的抗体反应强度下降。特别是在B/Phuket抗原的反应中，老年人表现出显著的反应减弱。这表明，尽管大多数疫苗反应在老年人中仍然存在，但对某些抗原的反应能力下降。此外，我们还发现，T_H2偏倚在记忆T细胞中随年龄增长而增加，这与B细胞反应的改变和抗体功能的下降有关。

这些发现不仅有助于理解免疫系统如何随年龄变化，还揭示了免疫衰老的复杂性和动态性。通过分析这些数据，我们发现免疫衰老不仅是一个线性过程，而是一个非线性的动态过程，受到内在和外在因素的影响。这表明，免疫系统的衰老不仅仅是细胞数量的减少，还包括细胞功能和状态的改变。这些变化可能与免疫相关疾病的发生有关，如心血管疾病和自身免疫疾病。

此外，我们还探讨了CMV感染和年龄对免疫系统的影响。CMV感染导致了记忆T细胞亚群的持续分化和适应性NK细胞的积累，但这些细胞的变化并未表现出与年龄相关的累积或短暂的重新编程。因此，CMV感染对免疫系统的长期影响可能与健康衰老不同。CMV感染可能影响器官移植的成功率，因此进一步研究其对免疫系统长期变化的影响及其在免疫介导疾病风险中的作用是必要的。

本研究还强调了年龄在疫苗接种策略、细胞治疗和免疫相关临床治疗中的重要性。通过分析这些数据，我们发现，免疫系统的衰老不仅影响疫苗反应，还可能影响免疫耐受和自身免疫疾病的发生。这些发现为理解免疫系统如何随年龄变化提供了重要的视角，并为开发针对年龄相关免疫调节的新策略提供了依据。