长期护理机构多重耐药菌研究：基于四层分级框架的定植清除、死亡风险与非对称共定植分析

《Journal of Infection and Public Health》：Hierarchical Multilevel Prospective Study of Multidrug-Resistant Organisms: Decolonization, Mortality, and Co-Colonization in a Long-Term Care Facility

本刊推荐：为解决长期护理机构中多重耐药菌定植动态混杂评估的难题，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，通过创新的四层分级框架，揭示了定植清除与患者年龄性别无关、死亡率与病原体种类无关，并发现了以CRE为中心的非对称共定植模式，为LTCF的精准感控提供了重要证据。

　　

在全球公共卫生领域，多重耐药菌（MDRO）的蔓延已然构成严峻威胁。与药物敏感菌株引起的感染相比，MDRO感染往往导致更差的临床结局，这使得相关研究成为当务之急。尽管多数研究聚焦于急症医院，但长期护理机构（LTCF）作为耐药病原体的重要储库，其作用正日益受到关注。然而，既往针对LTCF的MDRO研究存在诸多局限，例如仅关注单一病原体、回顾性设计、样本量小、随访时间短等。更为关键的是，当多种MDRO同时流行时，既往研究常常混淆了解剖部位（如肠道、痰液）和病原体种类（如CRE、VRE）各自对定植动态的影响，并且几乎从未探讨过多重MDRO之间可能存在的方向性、非对称性共定植关系。这种认知上的空白，使得LTCF内基于自然清除的感染控制策略缺乏精准的循证依据。

为了填补这一空白，由Hyunsuk Frank Roh、Dong Kwon Shin、Do-Yeon Kim和Jung Mogg Kim组成的研究团队，在位于韩国首尔的Seoul Smart Convalescent Hospital（SSCH）开展了一项前瞻性队列研究。该研究旨在精确量化MDRO的定植清除动态、死亡风险以及共定植模式，其成果已发表于《Journal of Infection and Public Health》。研究人员创新性地构建了一个四层分级分析框架，以期最大限度地减少解剖储库和病原体因素之间的相互混淆。

为达成研究目标，研究人员主要采用了以下几项关键技术方法：首先，研究建立了明确的前瞻性队列，纳入了2024年1月至2025年5月28日期间SSCH内98名基线定植了四种目标MDRO（CRE、VRE、MRPA、MRAB）之一的成年患者，并进行了系统性的每周标本采集，共获得2772份培养标本。其次，研究定义了操作性的“清除”终点，即参照韩国疾病管理厅指南，特定部位对特定病原体连续三次培养阴性。第三，也是本研究的核心创新点，即引入了四层分级分类系统，从最微观的“部位-原子清除”（SAC）和“病原体-原子清除”（PAC），到更宏观的“病原体水平清除”（PLC）和“患者水平清除”（PtLC），从而能够分别考察部位和病原体的独立效应。最后，利用条件概率分析来量化不同MDRO之间的非对称共定植关系。

3.1. 研究人群与培养事件

研究最终纳入98名LTCF居民，中位年龄79.5岁，51.0%为男性。绝大多数患者因MDRO定植从其他医院转入进行隔离。在整个研究期间，共记录了2772次培养事件，为后续分析提供了丰富的数据基础。

3.2. 部位-原子清除（SAC）

分析显示，不同解剖部位的定植清除速度存在显著差异。粪便定植最为持久，中位清除时间长达181天；而痰液、尿液和伤口定植的清除则快得多，中位时间分别为78天、47天和28天。多变量Cox模型进一步证实，清除速度与患者年龄和性别无关，主要取决于定植部位。

3.3. 部位-原子死亡（SAD）

在死亡风险方面，定植部位显示出显著影响。痰液定植患者的死亡风险最高，中位生存期仅68天；而定植于粪便和尿液的患者死亡风险相对较低。与清除风险不同，死亡风险与宿主因素密切相关，年龄每增加一岁，死亡风险增加4.4%，男性性别则使死亡风险增加90%。

3.4. 病原体-原子清除（PAC）

从病原体角度看，CRE的定植最为顽固，中位清除时间达159天；VRE居中，为61天；而MRPA和MRAB的清除则非常迅速，中位时间分别为27天和28天。重要的是，与SAC层级一致，病原体的清除动力学同样不受患者年龄和性别的影响。

3.5. 病原体-原子死亡（PAD）

一个关键的发现是，四种目标MDRO（CRE, VRE, MRPA, MRAB）的生存曲线几乎完全重叠，没有任何一种病原体显示出独特的死亡风险。死亡率再次被证实主要由宿主因素（年龄和性别）驱动，而非病原体种类本身。

3.6. 病原体水平清除（PLC）与患者水平清除（PtLC）

当分析提升至PLC和PtLC层级时，病原体间的清除差异被削弱。PLC要求患者所有曾阳性部位对特定病原体均达到清除标准，PtLC则要求所有病原体均被清除。结果显示，达到PtLC的患者比例较低（18.4%），中位时间为97天，这反映了在多重MDRO定植的复杂情况下实现完全清除的挑战。

3.8. 共定植特征

共定植现象在LTCF居民中非常普遍，超过一半的居民携带至少两种MDRO。条件概率分析揭示了一个强烈的非对称共定植模式：绝大多数MRAB携带者（76.5%）和MRPA携带者（84.2%）同时定植CRE，而反过来，CRE携带者中同时定植MRAB或MRPA的比例则低得多（分别为16.2%和20.0%）。这表明CRE在该LTCF的MDRO生态中处于核心地位。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释。四层框架的价值在于它成功剥离了部位和病原体的混杂效应。例如，在PLC层级，病原体特异性差异被削弱，这是因为PLC受到最顽固定植部位（如CRE在粪便中的长期存留）的拖累。而PAC和SAC层级则分别清晰地揭示了病原体固有的持久性和解剖部位的“储库”效应。研究结果挑战了某些直觉预期：在LTCF环境中，定植MDRO的清除更多地取决于局部微环境因素，而非反映全身免疫状态的宿主人口学特征（年龄、性别）；相反，死亡风险则与后者密切相关，并且与定植部位（尤其是呼吸道）高度相关，但与定植的病原体种类无关。这提示在LTCF，这些MDRO更多是作为慢性定植者被检测到，而非直接导致急性疾病和死亡的原因。

此外，强烈的非对称共定植模式具有直接的感染控制实践意义。它支持在检测到MRPA、MRAB或VRE后，自动进行CRE筛查，作为一种具有成本效益的靶向监测策略，相较于普筛更能节省人力和实验室成本。同时，这种方向性共定植也警示了基因水平转移的风险，例如vanA基因从VRE向MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）的转移可能导致VRSA（万古霉素耐药金黄色葡萄球菌）的出现。

综上所述，这项研究通过创新的分析框架，为理解LTCF中复杂的MDRO定植动态提供了细致而新颖的视角。其发现不仅修正了关于定植清除和死亡风险驱动因素的认知，而且提出的非对称共定植模式为优化感染控制措施提供了直接、可行的依据。对于面临多重MDRO压力的长期护理机构而言，这项研究强调了在制定感控策略时，需要综合考虑病原体特性、定植部位和宿主因素，并关注不同MDRO间的生态相互作用，从而实现更精准、有效的管理。