Vorasidenib在IDH1/2突变低级别胶质瘤（INDIGO）研究的次要终点分析：肿瘤生长率、生活质量与神经认知功能的新见解

《The Lancet Oncology》：Vorasidenib in IDH1-mutant or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO): secondary and exploratory endpoints from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

本研究报道了III期INDIGO试验中vorasidenib（口服脑渗透性IDH1/2突变抑制剂）治疗IDH1/2突变2级弥漫性胶质瘤的次要和探索性终点。结果显示，与安慰剂相比，vorasidenib显著降低肿瘤生长率（-1.3% vs 14.4%），改善癫痫控制（18.2 vs 51.2次/人年），且未对生活质量（FACT-Br）和神经认知功能产生负面影响，为靶向治疗延迟放疗/化疗提供了新证据。

　　

^h亮点^/h

• 在INDIGO III期试验中，vorasidenib（一种口服脑渗透性突变IDH1/2抑制剂）显著改善了无进展生存期（主要终点）和至下次干预时间（关键次要终点）。本研究报告了从第二次中期分析（2022年9月6日）到揭盲（2023年3月7日）期间额外的6个月双盲数据，并评估了vorasidenib对肿瘤体积增长率、健康相关生活质量（HRQOL）、神经认知功能和癫痫控制的影响。

^h方法^/h

INDIGO是一项在加拿大、法国、德国、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、英国和美国92家医院开展的随机、双盲、安慰剂对照III期试验。符合条件的患者为年龄≥12岁、患有残留或复发2级IDH1/2突变弥漫性胶质瘤（根据WHO 2016标准）、卡氏功能状态（KPS）评分≥80、至少接受过一次手术且未接受过其他抗癌治疗。患者按1:1随机分配接受口服vorasidenib（40毫克）或安慰剂每日一次，持续28天为一周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。预设的次要终点包括肿瘤增长率（肿瘤体积的6个月变化）和HRQOL（癌症治疗功能评估-脑部[FACT-Br]）。预设的探索性终点包括神经认知功能（认知表现工具）和癫痫活动（自我报告）。

^h结果^/h

在2020年1月9日至2022年2月22日期间，331例患者被随机分配至vorasidenib组（n=168）或安慰剂组（n=163）。中位随访20.1个月。额外6个月随访后，vorasidenib组的中位无进展生存期（未达到[95% CI 22.1至未估计] vs 11.4个月[95% CI 11.1至13.9]；风险比[HR] 0.35[95% CI 0.25至0.49]）和至下次干预时间（未估计[未估计至未估计] vs 20.1个月[17.5至27.1]；HR 0.25[0.16至0.40]）仍显著优于安慰剂组。vorasidenib组的肿瘤增长率为-1.3%（95% CI -3.2至0.7），而安慰剂组为14.4%（95% CI 12.0至16.8）（差异15.9%[95% CI 12.6至19.3]）。两组基线FACT-Br总分相似（vorasidenib组158.2[SD 26.4] vs 安慰剂组158.8[23.3]），治疗结束时仍保持较高水平（154.2[29.8] vs 153.2[29.4]）。从基线到治疗结束，vorasidenib与安慰剂在言语学习、执行功能、注意力、工作记忆和精神运动功能等神经认知功能方面无差异。vorasidenib组的癫痫发生率低于安慰剂组（18.2次/人年[95% CI 8.4至39.5] vs 51.2次/人年[22.9至114.8]）。vorasidenib组和安慰剂组最常见的≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）分别为丙氨酸氨基转移酶升高（17例[10%] vs 2例[1%]）、天冬氨酸氨基转移酶升高（8例[5%] vs 0例）、癫痫发作（7例[4%] vs 5例[3%]）和γ-谷氨酰转移酶升高（5例[3%] vs 2例[1%]）。vorasidenib组有20例（12%）患者发生严重TEAE，安慰剂组有10例（6%）；最常见的是癫痫发作。无治疗相关死亡。

^h结论^/h

与安慰剂相比，vorasidenib降低了肿瘤增长率并改善了癫痫控制，且未观察到对HRQOL或神经认知的负面影响。额外的随访支持了vorasidenib在2级IDH1/2突变弥漫性胶质瘤患者中无进展生存期和至下次干预时间获益的稳健性。这些发现支持对仅接受过手术干预且不立即需要放疗或化疗的2级IDH1/2突变胶质瘤患者使用vorasidenib。