Nicheformer：一种用于单细胞和空间组学的基础模型

《Nature Methods》：Nicheformer: a foundation model for single-cell and spatial omics

Nicheformer是一种基于Transformer的多模态模型，通过预训练在整合了单细胞和空间转录组学数据的大规模集合SpatialCorpus-110M（1.1亿细胞）上，有效捕捉细胞空间微环境。在脑、肝、肺等器官的下游任务中，如空间标签预测、邻域组成和密度预测，Nicheformer显著优于现有模型（Geneformer、scGPT、CellPLM），并能将空间信息迁移到分离的单细胞数据，为单细胞分析提供新框架。

　　Nicheformer代表了一种全新的方法，用于在单细胞基因组学和空间转录组学之间建立联系。这项研究展示了如何利用大规模、多模态的单细胞和空间数据来训练一种基础模型，从而能够预测与空间相关的任务。传统的单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术虽然在解析细胞异质性方面取得了显著进展，但其需要将细胞解离，这会丢失细胞微环境的信息，限制了对分子变异的全面理解。而近年来，基于图像的空间转录组学技术的进步，使得可以在原位对细胞进行高通量测序，从而揭示了细胞间的通讯、空间梯度以及组织微环境的复杂特性。Nicheformer的提出正是为了应对这一挑战，它不仅能够处理这些空间数据，还能将学到的细胞信息迁移到非空间的scRNA-seq数据中，为研究细胞在组织中的位置和功能提供了新的视角。

Nicheformer是一种基于Transformer架构的基础模型，它利用了名为SpatialCorpus-110M的大型数据集进行预训练。这个数据集涵盖了超过1100万个来自人类和小鼠的细胞，其中包括5700万个解离的细胞和5380万个空间解析的细胞，覆盖了73种不同的组织和器官。通过引入模态、物种和实验技术相关的上下文标记，Nicheformer能够学习到单细胞和空间基因组学的联合表示。这种设计使得模型不仅能够捕捉基因表达的全局模式，还能识别出与空间环境相关的细微变化。研究团队通过一系列下游任务的测试，证明了Nicheformer在空间标签预测、空间组成预测以及空间密度预测等方面的表现优于现有基础模型，如Geneformer、scGPT、UCE和CellPLM。

在方法学上，Nicheformer的预训练过程采用了一种创新的基因排名编码策略。对于每个细胞，基因表达数据被排序，以表达水平的相对值为基础，生成一个有序的基因序列。这种编码方式有助于模型在处理不同实验技术的数据时保持一致性，同时减少批次效应带来的干扰。为了进一步增强模型的表达能力，研究团队还引入了物种、实验技术和数据模态的上下文标记，使模型能够区分不同来源的数据特征。此外，为了验证模型的稳定性，研究团队对不同的扰动情况进行了测试，包括随机打乱基因排序和随机删除部分基因，结果表明Nicheformer在这些情况下仍然能够保持较高的预测精度。

在实际应用中，Nicheformer展示了其在跨模态数据迁移中的强大能力。例如，在空间转录组学数据中定义的细胞类型、微环境和区域标签，可以被迁移到非空间的scRNA-seq数据中，从而为理解细胞在组织中的功能提供额外的上下文信息。这一特性对于研究如肿瘤微环境、免疫细胞分布等具有重要意义。在脑组织的研究中，Nicheformer能够准确预测不同性别细胞之间的基因表达差异，揭示了其在捕捉生物学信号方面的有效性。此外，在肝脏和肺部的多个数据集中，Nicheformer在预测细胞组成和密度方面表现优异，表明其在处理复杂组织结构中的潜力。

研究还发现，Nicheformer在不同组织和数据模态之间的表现存在差异。例如，在肝脏数据集中，由于数据集的多样性不足，模型的预测能力受到一定影响。然而，当模型在更多数据上进行预训练后，其性能显著提升。这表明，为了获得更全面的模型表现，需要在预训练阶段使用多样化的数据集。此外，Nicheformer在处理细胞组成预测任务时，能够区分出不同细胞类型的细微差异，这为理解细胞间的相互作用提供了新的工具。

在讨论部分，研究者强调了Nicheformer在单细胞生物学中的潜在价值。它不仅能够帮助研究人员更准确地预测细胞在空间中的分布和功能，还能为未来的多模态模型提供基础。虽然目前的Nicheformer模型在某些情况下仍然存在局限，例如未能完全利用空间坐标信息，但这些限制为未来的研究提供了方向。研究者认为，随着新的实验技术和多模态数据的不断涌现，Nicheformer的改进版本有望更好地整合这些信息，从而更全面地揭示细胞在组织中的状态。

总的来说，Nicheformer的出现标志着单细胞基因组学分析的一个重要进展。它不仅能够处理大规模、多模态的数据，还能将空间信息有效地迁移到非空间数据中，为理解细胞在组织中的行为提供了新的方法。随着研究的深入，Nicheformer有望成为未来空间单细胞分析的核心工具，帮助科学家更全面地探索细胞异质性及其在不同组织环境中的作用。