双靶点、选择性mTORC1抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的疗效：一项I期临床试验 开放获取

《Clinical Cancer Research》：The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial Open Access

RMC-5552作为首个双立体mTORC1选择性抑制剂，在57例晚期实体瘤患者中显示出可控毒性（黏膜炎49%、恶心44%、疲劳42%），使用他克莫司口腔漱液后黏膜炎显著降低至31%。研究证实其通过选择性抑制mTORC1减少高血糖（4%），并观察到PI3K/mTOR通路ctDNA清除及一例PTEN/PIK3CA突变型子宫癌患者获得完全缓解（治疗超6个月）。分隔符

　　

摘要

目的：

PI3K/mTOR通路的激活驱动了许多癌症的发生和发展。RMC-5552是一种双立体结构的mTOR复合体1（mTORC1）选择性抑制剂，能够有效抑制关键mTORC1底物——真核起始因子4E结合蛋白-1（eukaryotic initiation factor 4E-binding protein-1）和S6激酶的磷酸化，并且对mTORC1的抑制作用比对mTORC2更强。在这项研究中，我们报告了RMC-5552在晚期实体瘤患者中进行的首次人体剂量递增研究的结果（NCT04774952）。

患者与方法：

在57名患者中评估了RMC-5552（每周静脉输注1.6–16毫克）的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效。

结果：

最常见的治疗相关不良反应为黏膜炎（49%）、恶心（44%）和疲劳（42%）。与mTORC1的选择性作用一致，治疗相关的高血糖发生率较低（4%），且不受剂量限制。此外，我们测试了使用他克莫司漱口水（Tacrolimus mouthwash，简称TM）进行预防的效果，预计TM可以在局部阻断RMC-5552的作用机制并缓解治疗相关的口腔黏膜炎。在8毫克至12毫克的剂量范围内，未使用TM时的黏膜炎发生率为65%，而使用TM时为31%。在本研究中，疾病控制率为64%；其中一名患有PTEN和PIK3CA基因突变的内膜癌患者实现了完全缓解，截至2024年6月的数据截止日期，该患者仍持续接受治疗超过6个月。研究中观察到ctDNA中PI3K/mTOR通路相关变异体的清除。

结论：

TM介导的预防效果以及ctDNA中选定变异体的清除情况，均与RMC-5552治疗后的选择性、针对机制的抗肿瘤作用一致。这些数据表明，作为首个临床使用的双立体结构mTORC1选择性抑制剂，RMC-5552在可耐受的剂量下具有活性，并且通过选择性抑制mTORC1能够缓解由mTORC2引起的高血糖问题，克服了以往mTOR抑制剂的主要局限性。