胰岛素抵抗与残粒胆固醇联合作用对中国中老年人心血管代谢共病影响的纵向队列研究

《Scientific Reports》：Combined effects of insulin resistance and dyslipidaemia on cardiometabolic multimorbidity in Chinese middle-age and older adults: a longitudinal cohort study

本研究针对心血管代谢共病(CMM)日益严峻的公共卫生负担，探讨了胰岛素抵抗标志物eGDR与残粒胆固醇(RC)的联合效应。通过对7094名≥45岁中国中老年人长达9年的随访发现，低eGDR(<9.13 mg/kg/min)与高RC(≥13.53 mg/dL)同时存在时，CMM风险增加3.42倍(HR 3.42[95%CI 2.68-4.37])。交叉滞后分析显示eGDR对RC的时序影响更强(β=-0.561)，中介效应表明RC通过eGDR介导44.3%的CMM风险。该研究为双重生物标志物评估提供了循证依据。

　　

随着人口老龄化进程加速，心血管代谢共病(Cardiometabolic Multimorbidity, CMM)——即个体同时罹患两种及以上心血管代谢疾病（如糖尿病、心脏病和脑卒中）的临床综合征，正成为全球公共卫生领域的重大挑战。这类患者不仅生活质量显著下降，其残疾风险、认知障碍发生率和全因死亡率也显著高于单一疾病患者。在中国这样一个老龄化速度迅猛的国家，探索CMM的早期预警指标和防控策略显得尤为迫切。

传统上，临床医生多关注单一危险因素的控制，但CMM的复杂病理生理机制提示，需要从多维度生物标志物相互作用的角度重新审视其发病规律。胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)和脂代谢异常作为两大核心代谢紊乱，虽已被证实与心血管代谢疾病独立相关，但二者在CMM发生发展中的协同效应及时序关系仍不明确。

为此，福建医科大学龙岩临床医学院王鸿金等研究者基于中国健康与养老追踪调查(CHARLS)数据库，开展了一项历时9年的大规模纵向队列研究，旨在揭示估计葡萄糖处置率(eGDR)与残粒胆固醇(Remnant Cholesterol, RC)这两个新型生物标志物对CMM风险的联合影响。该研究近期发表于《Scientific Reports》，为心血管代谢共病的早期防治提供了新的视角。

研究团队采用多阶段分层抽样方法，从中国28个省份的450个村/居委会纳入7094名≥45岁的中老年参与者。通过计算机辅助面访收集基线数据，并分别于2013-2014年（Wave 2）、2015-2016年（Wave 3）、2017-2018年（Wave 4）和2020年（Wave 5）进行随访。研究者采用标准化的血压测量、腰围测量和静脉血采集流程，其中血脂指标通过Mindray BS-200全自动生化分析仪检测，糖化血红蛋白(HbA1c)采用Bio-Rad D-10高效液相色谱法测定。

关键暴露指标eGDR通过整合腰围、高血压状态和HbA1c的公式计算，而RC则通过总胆固醇(TC)减去高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)得出。研究采用最大化选择秩统计量确定eGDR(9.13 mg/kg/min)和RC(13.53 mg/dL)的最佳截断值，将参与者分为四组进行联合效应分析。CMM的判定基于医生诊断的自我报告结合客观指标（空腹血糖≥7.0 mmol/L，随机血糖≥11.1 mmol/L或HbA1c≥6.5%）。

统计分析方法包括：Cox回归模型评估风险关联，Kaplan-Meier曲线绘制累积发病率，交叉滞后路径分析探讨eGDR与RC的时序关系，中介效应模型量化相互介导程度。此外，通过亚组分析（年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、居住地、高血压状态）和三项敏感性分析（排除缺失协变量、随访<2年者及非空腹样本）验证结果的稳健性。

研究结果

人群基线特征

纳入的7094名参与者平均年龄58.33±8.58岁，女性占55.20%。低eGDR/高RC组（占35.0%）具有更高的BMI、TC、TG和LDL水平，且女性、不吸烟不饮酒、低教育程度者比例更高。

eGDR和RC对CMM风险的独立与联合效应

9年随访期间共发现856例CMM事件。Kaplan-Meier分析显示，低eGDR与高RC均显著增加CMM累积发病率（P<0.05）。

多变量Cox回归显示，每增加1个标准差(SD)的RC，CMM风险上升22%(HR 1.22[95%CI 1.16-1.29])；每增加1个SD的eGDR，风险降低44%(HR 0.56[95%CI 0.52-0.60])。联合分析中，低eGDR/高RC组的CMM风险最高（HR 3.42[95%CI 2.68-4.37]），显著高于单独低eGDR（HR 2.53）或高RC（HR 1.53）的风险。

交互作用、时序关系与中介效应

未发现eGDR与RC存在显著的相乘或相加交互作用（P>0.05）。交叉滞后路径分析揭示二者存在双向影响，但基线eGDR对随访RC的影响强度(β=-0.561)显著大于基线RC对随访eGDR的影响(β=-0.008)。

中介分析表明，eGDR介导了RC对CMM影响的44.3%，而RC仅介导eGDR效应的6.3%，提示胰岛素抵抗在RC致CMM通路中起核心媒介作用。

亚组与敏感性分析

各亚组分析结果与主分析一致，未发现显著交互作用。排除缺失数据、短随访或非空腹样本后，关联依然稳健，证实结果的可靠性。

结论与讨论

本研究首次在中国中老年人群中系统揭示eGDR与RC对CMM风险的联合效应。低eGDR与高RC并存时，CMM风险增加3.42倍，且这种关联具有剂量反应特征。尽管未发现显著的交互作用，但二者叠加产生的风险已足以警示临床需关注双重代谢异常的存在。

尤为重要的是，研究通过交叉滞后和中介分析揭示了代谢紊乱的时序规律：胰岛素抵抗先于脂代谢异常发挥主导作用，eGDR介导了近半数RC相关的CMM风险。这为"IR为核心驱动"的理论提供了实证支持，提示早期改善胰岛素敏感性可能更有效阻断CMM进程。

从临床实践角度，eGDR（整合腰围、HbA1c和高血压）和RC（基于常规血脂计算）均为易获取、低成本的指标，适合基层医疗机构开展大规模筛查。建议将双标志物评估纳入中老年高危人群的常规体检，对低eGDR合并高RC者实施强化生活方式干预和药物预防。

研究的局限性包括缺乏药物使用和客观体力活动记录、自我报告疾病可能存在的误分类、以及未使用调查权重导致的推广性受限。未来需结合遗传学数据和动态监测指标，进一步阐明IR与脂代谢紊乱的因果路径。

综上所述，这项基于CHARLS的大样本纵向研究证实，联合评估胰岛素抵抗和残粒胆固醇可显著提升对心血管代谢共病的风险预测能力。研究成果不仅为CMM的早期防控提供了简便有效的生物标志物组合方案，更深化了对代谢异常时序关系的理解，对推动心血管代谢疾病的一级预防具有重要实践意义。