跨祖先分析发现肥胖基因：YLPM1等新基因揭示肥胖遗传基础与心血管代谢共病机制

《Nature Communications》：Discovery of obesity genes through cross-ancestry analysis

本研究针对肥胖基因研究长期局限于欧洲人群的局限性，通过对UK Biobank和All of Us两个生物样本库839,110名六种祖先个体进行基因水平罕见变异关联研究，通过跨祖先荟萃分析发现13个BMI相关基因，其中YLPM1、RIF1、GIGYF1、SLC5A3和GRM7为首次报道。这些基因携带者严重肥胖风险增加约三倍，且影响心血管代谢共病。研究揭示了基因效应的祖先异质性，并证明多基因风险与罕见变异对肥胖风险具有叠加效应。

　　

肥胖已成为全球性的公共卫生挑战，这种复杂疾病受到遗传和生活方式因素的双重影响。尽管遗传因素在肥胖发病机制中起着关键作用，但迄今为止大多数肥胖基因发现主要基于欧洲血统人群，特别是英国生物银行（UK Biobank）中的"英国白人"群体。这种研究局限性不仅影响了基因发现的全面性，也限制了研究结果在全球人群中的普适性，进而阻碍了精准医学方法在肥胖防治中的有效应用。

随着多祖先生物样本库如"全民研究计划"（All of Us）的建立，科学家们现在有机会在更具多样性的群体中探索肥胖的遗传基础。这些多样化队列更接近一般人群特征，为评估不同遗传背景和环境条件下的基因效应提供了独特机会。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，Deepro Banerjee和Santhosh Girirajan团队进行了迄今为止最大规模的跨祖先肥胖遗传研究，旨在发现新的肥胖风险基因，并评估已知肥胖基因在不同祖先群体中的效应一致性。

研究人员采用了多种先进技术方法开展本研究。他们利用英国生物银行（UK Biobank）和全民研究计划（All of Us）两个大型生物样本库的遗传和表型数据，共包含839,110名来自六种祖先的成年人。通过REGENIE v3.3进行基因负荷关联检验，分析罕见蛋白截短变异对BMI的影响。采用逆方差加权固定效应荟萃分析进行跨祖先整合，并通过结构方程模型探讨基因-肥胖-共病之间的因果关系。此外，还进行了表型全关联研究评估基因与多种疾病表型的关联，以及血浆蛋白质组学分析探索下游分子机制。

跨祖先分析识别BMI相关基因

研究团队通过跨祖先荟萃分析发现了13个与BMI显著相关的基因，其中5个基因为首次报道与肥胖相关：RIF1、YLPM1、GIGYF1、SLC5A3和GRM7。这些新发现的基因效应大小与已知肥胖基因相当，且主要在大脑中表达。

特别值得注意的是YLPM1基因，其在欧洲和非欧洲祖先群体中均显示出一致的效应大小，没有明显的祖先异质性证据。这种跨祖先一致性仅在少数已知肥胖基因（MC4R和SLTM）中观察到。相比之下，GRM7和APBA1等基因则显示出显著的祖先异质性，在欧洲群体中的效应明显强于非欧洲群体。

BMI相关基因PTV携带者的心血管代谢特征

研究发现，PTV携带者在各种肥胖类别中均有显著富集。所有8个已知的BMI相关基因均增加了肥胖风险，其中5个基因还增加了严重肥胖风险。新发现的基因YLPM1、RIF1、GIGYF1和GRM7的PTV携带者同样面临肥胖和严重肥胖风险增加。

除了肥胖本身，研究还评估了15种心血管代谢共病风险。结果显示，BSN和GIGYF1与2型糖尿病风险增加相关，BSN还与高血压和心力衰竭风险增加有关。SLTM和SLC5A3分别与2型糖尿病和胃食管反流病风险增加相关。

通过结构方程模型，研究揭示了不同基因通过不同机制影响共病风险。BSN、GIGYF1和SLTM对2型糖尿病的影响部分通过BMI介导，而SLC5A3对胃食管反流病的影响则完全不依赖BMI，表明存在直接效应。

表型全关联研究结果

表型全关联研究发现了五个新基因的额外表型关联。例如，YLPM1 PTV携带状态与"精神障碍"如精神状态改变相关，GIGYF1与2型糖尿病和甲状腺功能减退症相关。这些发现揭示了肥胖相关基因的多效性效应，即单个基因可能影响多种看似不相关的表型。

多基因风险对罕见变异携带者肥胖风险的影响

与先前研究提示BSN PTV携带者中可能存在非加性相互作用不同，本研究发现在欧洲人群中，多基因风险对BMI和肥胖外显率的影响主要是加性的。在UKB和AoU队列中，肥胖基因PTV携带者的肥胖患病率从多基因风险评分最低五分位组的22-38%上升到最高五分位组的48-54%。

肥胖相关基因对血浆蛋白水平的影响

研究还评估了肥胖相关基因PTV对2923种血浆蛋白水平的影响。结果显示，YLPM1 PTV携带者与LECT2和NCAN蛋白水平改变相关，而BLTP1 PTV携带者与CD164和TNFSF12水平改变相关。进一步分析表明这些蛋白本身与BMI相关，提示它们可能是肥胖相关基因影响体重的下游介质。

研究结论与意义

本研究通过跨祖先分析发现了五个新的肥胖风险基因，并提供了它们在多种祖先背景下的效应评估。研究发现不仅扩展了我们对肥胖遗传架构的认识，也揭示了基因效应的祖先异质性，这对未来针对不同人群的精准肥胖干预具有重要意义。

特别值得注意的是YLPM1基因，其在多种祖先群体中表现出一致的效应，且与精神障碍和代谢紊乱均相关，显示了明显的多效性。这一发现提示YLPM1可能通过影响中枢神经系统调节体重平衡，同时也可能通过独立机制影响代谢健康。

研究还证实了多基因风险评分对罕见变异携带者肥胖风险的加性影响，强调了常见和罕见遗传变异在肥胖风险中的共同作用。这种综合风险评估对于识别高风险个体和实施早期干预具有重要价值。

尽管本研究在多样化人群肥胖遗传研究方面取得了重要进展，但作者也指出当前非欧洲人群样本量仍然不足，限制了祖先特异性基因发现的能力。这突出了继续扩大多样化群体基因组研究规模的迫切需求。

总体而言，这项研究为理解肥胖的遗传基础提供了更全面的视角，强调了在遗传研究中纳入多样化人群的重要性，为未来开发更有效的肥胖预防和治疗策略奠定了基础。通过整合多祖先、多队列数据，研究团队成功识别了新的肥胖风险基因，完善了已知基因的效应评估，并为肥胖相关共病的机制研究提供了新见解。