锌-α2-糖蛋白（ZAG）通过调控骨骼肌脂代谢与线粒体功能增强小鼠耐力运动表现

《Applied Soil Ecology》：Filling materials govern bacterial diversity, network complexity and functionality via aggregate restoration in reclaimed mine soils

本研究旨在探究耐力运动中锌-α2-糖蛋白（ZAG）对骨骼肌脂代谢的调控作用。研究人员利用ZAG基因敲除和过表达小鼠模型，发现运动可显著提升血清ZAG水平，而ZAG缺失会降低小鼠运动能力，增加骨骼肌甘油三酯（TG）蓄积，抑制脂解关键因子ATGL、CPT1b表达。相反，ZAG过表达促进脂解代谢，改善线粒体能量代谢相关蛋白UCP2、COX I表达。该研究揭示了ZAG作为运动诱导的脂代谢正向调控因子，为运动改善代谢健康提供了新靶点。

　　

当我们谈论运动的好处时，增强心肺功能、改善代谢健康是常被提及的方面。然而，在分子层面，运动如何精确调控我们身体的能量代谢，尤其是作为重要能量来源的脂质代谢，仍然有许多未解之谜。骨骼肌是运动的主要执行器官，在耐力运动如长跑中，它需要持续而高效地利用脂肪来供能。在这个过程中，一系列信号分子和激素扮演着关键角色。其中，锌-α2-糖蛋白（ZAG）作为一种脂肪因子，在癌症恶病质等消耗性疾病中被发现能促进脂肪分解，但其在生理性能量消耗场景——如耐力运动——中的作用却鲜为人知。研究人员不禁提出疑问：ZAG是否也参与了运动诱导的骨骼肌脂代谢调控？它对于运动能力本身又有着怎样的影响？为了回答这些问题，一项深入的研究就此展开，相关成果发表在《Applied Soil Ecology》上。

本研究主要运用了基因工程动物模型（ZAG基因敲除和过表达小鼠）进行耐力运动行为学测试，并检测了运动后血清ZAG水平。在组织细胞水平，研究人员利用小鼠骨骼肌组织以及C2C12小鼠成肌细胞系，通过质粒转染技术实现ZAG过表达，进而分析了甘油三酯（TG）含量、脂代谢关键基因和蛋白的表达（如ATGL、CPT1b、FAS等），以及线粒体能量代谢相关指标（UCP2、COX I）。

ZAG基因敲除损害小鼠耐力运动表现

为了探究ZAG在耐力运动中的生理作用，研究人员首先比较了ZAG基因敲除（ZAG KO）小鼠与野生型小鼠的运动能力。结果发现，与野生型小鼠相比，ZAG KO小鼠的耐力运动表现显著下降。这表明ZAG是维持正常运动能力所必需的分子，其缺失会直接导致运动耐受力受损。

ZAG敲除加剧运动诱导的骨骼肌甘油三酯蓄积并扰乱脂代谢平衡

在明确了ZAG对运动能力的影响后，研究进一步深入至脂代谢层面。分析显示，在耐力运动后，ZAG KO小鼠的骨骼肌中甘油三酯（TG）水平显著升高。为了解释这一现象，研究人员检测了脂代谢关键调控因子的表达。他们发现，ZAG敲除降低了脂解作用的关键介质——脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和肉碱棕榈酰转移酶-1b（CPT1b）的表达，同时降低了酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1）的表达。相反，脂肪合成过程中的关键酶——脂肪酸合成酶（FAS）的表达却有所增强。这一系列变化表明，ZAG的缺失在运动背景下造成了骨骼肌脂代谢的紊乱：脂解作用被抑制，而脂合成作用相对增强，最终导致了TG的异常蓄积。

ZAG敲除影响线粒体能量代谢

骨骼肌的能量供应严重依赖于线粒体。研究人员接着考察了ZAG缺失对线粒体功能相关分子的影响。他们发现，在耐力运动时，ZAG KO小鼠骨骼肌中解偶联蛋白2（UCP2）和细胞色素C氧化酶亚基I（COX I）的表达均有所减少。UCP2与能量消耗和产热有关，而COX I是线粒体电子传递链的关键组件。这些结果的下降提示，ZAG的缺失可能损害了线粒体的能量代谢效率，这或许是导致其运动能力下降的另一个重要原因。

ZAG过表达促进骨骼肌脂解代谢

为了从增益角度验证ZAG的功能，研究团队在小鼠体内和C2C12成肌细胞中进行了ZAG过表达实验。结果与敲除实验相反：ZAG过表达有效降低了骨骼肌中的TG水平。机制上，ZAG过表达显著提升了ATGL和CPT1b的表达。这有力地证明，增强ZAG的活性足以促进骨骼肌的脂解代谢，清除多余的TG。

综上所述，本研究通过一系列严谨的实验揭示了锌-α2-糖蛋白（ZAG）在耐力运动中的关键作用。研究表明，耐力运动本身能够诱导血清ZAG水平升高。功能上，ZAG是运动状态下骨骼肌脂代谢的重要正向调节因子：它通过上调ATGL、CPT1b等因子促进脂解，同时可能抑制脂合成，从而防止TG在肌肉中过度堆积。此外，ZAG还有助于维持线粒体能量代谢相关蛋白（如UCP2、COX I）的正常表达，保障运动所需的能量供应。最终，这些分子层面的积极作用汇聚起来，显著提升了小鼠的耐力运动表现。该研究不仅首次系统地阐明了ZAG在生理性运动中的功能，将ZAG的认识从病理消耗拓展至生理能耗场景，而且为理解运动改善代谢健康的分子机制提供了新的视角。ZAG或许在未来能够成为一个潜在的靶点，用于开发改善运动能力或治疗肌肉代谢紊乱的新策略。