SIRT6通过调控DNA损伤修复平衡在肾结石形成中的保护作用及机制研究

《Biochemical Pharmacology》：SIRT6 Protects renal tubular epithelial cells from hyperoxaluria

本研究揭示了SIRT6在肾结石形成过程中的关键保护作用。研究发现高草酸尿症通过自噬溶酶体途径降解SIRT6，导致肾小管上皮细胞DNA损伤修复能力下降。激活或过表达SIRT6可通过MacroH2A1-PARP1通路促进DNA损伤修复，重塑损伤-修复平衡，显著减轻晶体沉积。该研究为肾结石防治提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

SIRT6在结石微环境中显著降低

为明确SIRT6是否与结石相关，我们通过Western blot实验检测了结石患者肾乳头标本中的SIRT6蛋白水平及对照组。结果显示，结石患者中SIRT6的表达显著降低（图1a）。随后在结石SD大鼠模型中，实验证实SIRT6主要位于近端肾小管上皮细胞，且在结石组中表达下降（图1b，c）。后续研究发现，细胞内...

Discussion

众所周知，肾小管上皮细胞损伤是肾结石形成的关键原因。大多数研究集中于后续的细胞死亡，但由此产生的理论并不能完全解释结石的发生和预防。我们的研究揭示了一种恢复损伤与修复平衡的机制。SIRT6能够修复高草酸盐诱导的DNA损伤，并最终抑制结石形成。这一结论基于以下发现...

Reagents

UBCS039 (HY-115453) 和 OSS_128167 (HY-107454) 购自MedChemExpress（上海，中国）。Sirt6一抗 (12486S) 购自Cell Signaling Technology（美国）。γH2A.X (T56572), 53BP1 (T56831), PARP1 (T40050) 和泛素化 (M026378) 一抗购自Abmart（上海，中国）。GAPDH (GB11002) 和 β-Actin (GB11001) 一抗购自Servicebio（武汉，中国）。MacroH2A1 (A18091), VPS4A (A7096), LAMP2 (A0593), HSC70 (A0415)...

CRediT authorship contribution statement

Weisong Wu:初稿撰写，方法论，形式分析，数据整理，概念化。Xianmiao Li:调查。Yirixiatijiang Amier:数据整理。Wenlong Wan:形式分析。Junyi Yang:资源。Yisheng Huang:调查。Jiabo Li:数据整理。Dongfeng Yuan:可视化。Jiaqiao Zhang:验证。Xiaoping Zhang:监督。Yang Xun:资金获取。Xiao Yu:审阅与编辑，验证，监督，资金获取。

Declaration of competing interest

作者声明以下可能被视为潜在竞争利益的财务关系/个人关系：杨迅，余晓报告获得了国家自然科学基金委员会的资助。如果有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

Acknowledgments

本工作得到了国家自然科学基金委员会 (#82170780, #82470796, #82200852) 的支持。