综述：脂质代谢重编程在癌症化疗和放疗抵抗中的作用

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Fuelling resistance: Lipid metabolic rewiring in cancer response to chemotherapy and radiotherapy

本综述系统阐述了脂质代谢重编程如何通过膜重塑、氧化应激防护、信号通路调控及翻译后修饰等机制，促进癌细胞对化疗（Chemo）和放疗（Radio）的抵抗。文章深入探讨了脂肪酸（FA）合成、氧化（FAO）、胆固醇代谢及脂滴（LD）动态变化在治疗抵抗中的关键作用，并指出靶向ACLY、FASN、CPT1、GPX4等关键酶或诱导铁死亡（Ferroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）是克服耐药性的潜在策略，为开发联合疗法提供了新视角。

　　

脂质代谢：癌症治疗抵抗的幕后推手

癌细胞在面对化疗和放疗等基因毒性压力时，会展现出惊人的适应能力，其中脂质代谢的重编程扮演了关键角色。这篇综述深入探讨了脂质如何成为癌细胞的“燃料”，帮助它们抵御治疗并存活下来。

脂质代谢与癌症简介

脂质是细胞膜的主要成分，也是能量储存和信号传导的关键分子。在健康组织中，脂质代谢受到精密调控。然而，癌细胞却表现出高度的脂质生成（脂质生成）表型，即使外部供应有限，也能维持活跃的脂肪酸（FA）和胆固醇合成。这种代谢重编程依赖于糖酵解和谷氨酰胺分解的中间产物、上调的脂质合成酶（如ACLY、ACC、FASN）、致癌信号以及肿瘤微环境的选择压力。这些改变直接促进了肿瘤的发生、发展、转移，并最终导致治疗抵抗。

化疗抵抗的脂质机制

化疗失败的主要原因是癌细胞产生耐药性，而脂质代谢的改变是其中的核心因素。

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  膜重塑与药物外排：癌细胞通过改变细胞膜成分来抵抗化疗。例如，增加膜胆固醇含量使膜变得更刚性，降低其通透性，从而减少化疗药物的流入。同时，癌细胞还通过上调ABC转运蛋白（如P-gp）来主动将药物泵出细胞外。这些转运蛋白的功能依赖于特定的脂质环境，如脂筏，而脂质本身也能直接调节这些蛋白的表达。
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  抵御氧化应激：许多化疗药物通过诱导活性氧（ROS）积累来杀死癌细胞。为了应对氧化应激，癌细胞会增强脂肪酸氧化（FAO）。FAO不仅能产生能量（ATP），其衍生的乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）还能进入三羧酸（TCA）循环，促进还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的生成。NADPH是维持细胞抗氧化能力（如维持谷胱甘肽GSH水平）的关键分子。此外，癌细胞还通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和降低膜磷脂中易发生脂质过氧化的多不饱和脂肪酸（PUFA）比例，来抑制一种铁依赖性的细胞死亡形式——铁死亡（Ferroptosis），从而在化疗压力下存活。
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  脂滴的保护作用：在化疗应激下，癌细胞中脂滴（LD）的数量常常会增加。脂滴不仅能作为脂质的储存库，还能直接“清除”有害的ROS和脂质过氧化物，防止脂质过氧化链式反应对细胞膜造成致命损伤，起到缓冲保护作用。
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  信号通路调控：脂质代谢与关键的细胞生存信号通路如PI3K/AKT通路紧密交织。该通路可以被脂质第二信使如磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP₃）激活，进而反过来刺激脂肪酸和胆固醇的合成。这种正反馈循环强化了癌细胞的生存信号，并促进耐药性。
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  翻译后修饰：脂质代谢为蛋白质的翻译后修饰提供了底物。例如，乙酰辅酶A用于蛋白质（包括组蛋白）的乙酰化，这种修饰可以激活与耐药相关的基因表达。此外，蛋白质的脂化修饰（如棕榈酰化、豆蔻酰化）对于许多致癌蛋白和细胞存活蛋白在膜上的定位和功能至关重要，其失调也与化疗抵抗有关。

靶向脂质代谢以克服化疗抵抗

认识到脂质代谢在化疗抵抗中的作用，研究人员开始探索靶向这些通路以恢复癌细胞对药物的敏感性。例如，抑制脂肪酸合成酶（FASN）的抑制剂TVB-2640，联合紫杉醇已在临床试验中显示出前景。抑制脂肪酸氧化的关键酶肉碱棕榈酰转移酶I（CPTI）（如使用依托莫司）可以削弱癌细胞的能量供应和抗氧化防御，从而增强阿糖胞苷等化疗药物的效果。此外，诱导铁死亡（如使用GPX4抑制剂RSL3或SLC7A11抑制剂伊拉斯汀）也被证明可以协同增强 cisplatin 等药物的抗癌效果。

放疗抵抗的脂质机制

放疗通过引起DNA损伤和氧化应激来杀死癌细胞。脂质代谢同样在放疗抵抗中发挥了多方面作用。

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  脂肪酸氧化与脂滴：放疗抵抗的癌细胞，如乳腺癌、鼻咽癌和肺癌细胞，常常表现出增强的脂肪酸氧化（FAO）和脂滴积累。FAO为DNA损伤修复和细胞存活提供能量。脂滴则作为脂肪酸的动态仓库，在需要时（如放疗后膜修复）释放脂肪酸。研究表明，在细胞周期的S期（DNA合成期，对放疗相对抵抗），脂滴积累尤为显著，这可能为DNA复制和修复提供了必要的脂质前体。
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  抑制铁死亡：放疗本身会诱导脂质过氧化，从而可能触发铁死亡。然而，放疗抵抗的癌细胞可以通过上调SLC7A11和GPX4等抗铁死亡蛋白来逃避这种命运。例如，在非小细胞肺癌中，KEAP1-NRF2信号通路的突变会导致SLC7A11持续高表达，从而赋予癌细胞固有的放疗抵抗性。
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  脂肪酸与胆固醇合成：增强的脂肪酸和胆固醇合成有助于放疗后受损的细胞膜和细胞器的修复。更重要的是，脂肪酸合成过程中的关键产物乙酰辅酶A，是组蛋白乙酰化所必需的，而组蛋白乙酰化对于招募BRCA1等修复蛋白至DNA双链断裂处、进行同源重组（HR）修复至关重要。因此，抑制ACLY或FASN不仅可以减少膜脂质合成，还能损害DNA修复能力，从而起到放疗增敏作用。
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  脂酰化与铜死亡：脂酰化是一种重要的蛋白质修饰，对线粒体代谢酶（如丙酮酸脱氢酶PDH）的功能至关重要。放疗抵抗的细胞（如食管癌）表现出增强的蛋白质脂酰化，这可能促进了线粒体呼吸和能量产生，同时消耗氧气，间接减少了辐射产生的ROS。此外，脂酰化还与一种新发现的细胞死亡方式——铜死亡（Cuproptosis）相关。铜死亡是由过量铜离子与脂酰化的TCA循环酶结合引发的。放疗抵抗的细胞可以通过上调金属硫蛋白（MT1E/X）等铜螯合蛋白来降低细胞内铜水平，从而逃避铜死亡。

靶向脂质代谢以克服放疗抵抗

基于上述机制，靶向脂质代谢也成为放疗增敏的策略。例如，使用ACLY抑制剂BMS303141可以破坏DNA修复。FASN抑制剂（如奥利司他）与放疗联合在前列腺癌模型中显示出协同抗肿瘤效应。诱导铁死亡（如使用SLC7A11抑制剂磺胺吡啶或索拉非尼）可以特异性地杀死放疗抵抗的癌细胞，而不依赖于DNA损伤机制。此外，使用铜离子载体（如双硫仑）增加细胞内铜水平，可以诱导铜死亡，从而逆转放疗抵抗。

脂质代谢与交叉抵抗

值得注意的是，化疗和放疗都会诱导基因毒性应激和氧化应激，而癌细胞对这两种治疗方式的抵抗机制存在显著重叠。例如，增强的脂肪酸氧化、脂滴动态变化、铁死亡抑制以及脂肪酸/胆固醇合成上调，是两种抵抗状态下共同出现的脂质代谢特征。这意味着，靶向这些共同的脂质节点（如使用CPT1抑制剂、FASN抑制剂或铁死亡诱导剂）可能有望同时克服对化疗和放疗的交叉抵抗，为治疗难治性癌症提供了新的思路。

结论与展望

综上所述，脂质代谢重编程是癌细胞在化疗和放疗压力下得以存活的核心适应性策略。通过靶向关键的脂质代谢酶或利用脂质相关的细胞死亡途径（如铁死亡、铜死亡），有望使耐药的癌细胞重新敏感化，从而提高现有疗法的疗效。未来的研究需要更深入地理解肿瘤微环境中的脂质代谢异质性，开发更特异性的抑制剂，并结合脂质组学等生物标志物来指导精准的联合治疗策略。