综述：转移前微生态位的生物力学网络：解码肿瘤转移器官趋向性的生物物理决定因素

《Cancer Letters》：Biomechanical Networks of the Pre-Metastatic Niche: Decoding Biophysical Determinants of Tumor Metastatic Organotropism

本综述系统阐述了转移前微生态位（PMN）形成的生物力学机制，创新性地提出“机械传导启动”和“机械生态位重建”两阶段模型，深入探讨了基质刚度、固体应力等物理特征如何通过整合素、YAP/TAZ等信号通路调控肿瘤转移器官趋向性，为开发靶向生物力学的抗转移策略提供了新视角。

　　

转移前微生态位的生物力学网络

在肿瘤转移级联反应中，生物力学作为无形引擎驱动着恶性肿瘤的进展。塑造癌细胞内在机械微环境有助于其远处定植和转移。机械信号作为物理指纹协调着转移前微生态位（PMN）的形成，这是转移过程中的关键瓶颈。本综述将深入探讨生物力学在塑造PMN中的作用，并提出其演化的两阶段模型：机械传导启动和机械生态位重建。

PMN生物力学与器官趋向性

PMN分布具有显著器官选择性，特定器官更容易成为特定癌症的转移前修饰靶点。这种器官趋向性现象涉及血管解剖分布、生物力学适应和主动调控三要素。在此过程中，靶器官的内在物理特性充当“选择性筛子”，肿瘤通过机械重编程主动调控靶器官，最终促进转移定植。

PMN的机械特征不仅是微环境重塑的被动结果，更是主动调控肿瘤细胞命运的关键驱动力。当原发性肿瘤中的刚性基质刺激肿瘤细胞时，会启动机械传导级联反应，促使信号分子释放，最终驱动PMN建立。例如，在高基质刚度下，肿瘤细胞通过整合素等机械感受器感知和转导机械信号，促进纤连蛋白（FN）产生、基质金属蛋白酶（MMP）-9和C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）的表达以及骨髓源性细胞（BMDCs）的招募，从而协助PMN形成。

原发性肿瘤机械特征在PMN机械传导启动中的作用

肿瘤的机械微环境特征包括固体应力增加、间质流体压力（IFP）升高、组织刚度增强以及调控基质粘弹性的异常微观结构。这些机械线索激活肿瘤和基质细胞中的机械传导通路，触发转移前反应级联。

基质刚度

基质刚度是肿瘤组织固有的机械特征，反映了组织对外力的抵抗程度。基质刚度感知背后的机械传导信号主要由Piezo1/整合素及其下游Hippo通路效应子YAP和TAZ介导。研究表明，乳腺癌组织中的基质刚度可能与正常乳腺组织相差高达10倍。基质刚度变化通过提供细胞信号传导的机械线索来调控PMN形成。

间质流体压力

IFP由肿瘤血管血浆渗漏和淋巴引流不足引起，导致组织刚度增加。增加的液体引流和肿瘤微环境中的压力梯度导致肿瘤外周基质血流增加。间质流体流动促进转化生长因子（TGF）-β表达和激活，并诱导成纤维细胞呈现更具侵袭性的表型，从而驱动转移前纤维化微环境的形成。

固体应力

快速增殖的癌细胞传递的机械力（如压缩、拉伸和剪切）以及在有限空间内沉积的大量细胞外基质（ECM）被称为固体应力。固体应力诱导基质金属蛋白酶（MMP）激活并促进ECM降解和重塑。在PMN形成过程中，MMPs的激活改变了周围组织的微环境，为肿瘤细胞提供了迁移路径。

微观结构

胶原沉积、交联和纤维化增加导致ECM微观结构改变，这与肿瘤进展相关。此类ECM改变是乳腺癌模型中恶性转化的先决条件。越来越多的证据表明，ECM重塑后的线性化胶原可作为迁移轨迹，促进肿瘤细胞向靶器官的定向迁移。

靶器官的机械生态位重建与PMN形成

PMN的形成不仅依赖于原发性肿瘤的远程调控，还取决于靶器官固有物理特性的主动重塑。器官趋向性不是随机的，而是肿瘤细胞与靶器官物理微环境之间动态适应的结果。

不同转移器官的物理特性与PMN机械生态位重建

不同器官中PMN的协调代表了一种通过不同机械策略追求共同目标的范式。虽然“机械生态位重建”的总体目标——为转移定植创造物理许可的景观——保持不变，但该过程的执行具有显著的器官特异性。

肺PMN

作为体循环的“氧气供应器官”，肺循环系统通过“双重血液供应-血管网络”机制过滤循环肿瘤细胞（CTCs）。肺循环具有独特的高密度毛细血管网络，其复杂的物理结构和较慢的血流导致CTCs在通过狭窄的肺毛细血管时被物理捕获，支持血管共选择的发生。肺组织是易发生纤维化的器官之一，这种预先存在的纤维化提供了PMN并可能促进肺转移的发生。

在肺PMN的机械生态位重建中，细胞因子、细胞外囊泡（EVs）和免疫细胞发挥着关键作用。例如，原发性肿瘤释放的细胞迁移诱导透明质酸结合蛋白（CEMIP）循环至肺部，激活肺成纤维细胞，导致ECM蛋白过度沉积和交联，随后肺组织刚度显著增加是为CTC定植创造有利机械生态位的主要事件。肿瘤来源的EVs携带miR-103靶向内皮连接蛋白，通过抑制血管内皮钙粘蛋白、p120-连环蛋白和ZO-1的表达破坏内皮连接完整性，导致血管渗漏。巨噬细胞等炎症细胞被招募至肺组织，分泌血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β等关键因子，诱导异常和不成熟的血管生成及渗漏，从而驱动肺PMN形成。

肝PMN

肝转移是最常见的远处转移形式之一，其发生与肝脏独特的“双重血液供应和血流动力学”及其易纤维化特性密切相关。肝脏接收门静脉和肝动脉的双重血液供应。门静脉回流的血液携带胃肠道肿瘤细胞，使得肝脏易于发生转移。肝组织的高血流量和低流速特性允许肿瘤细胞滞留于血流中并定植。

在肝PMN的机械生态位重建中，多种细胞因子和细胞外囊泡参与调控。例如，胃癌相关的脂多糖结合蛋白（LBP）激活TLR4/NF-κB通路，促进肝巨噬细胞分泌TGF-β1，进而激活肝星状细胞（HSCs）并引导肝纤维化PMN的形成。结直肠癌（CRC）来源的外泌体携带TIMP1，与热休克蛋白HSP90AA结合并增强成纤维细胞在胶原基质中的收缩性，从而促进PMN形成。胰腺导管腺癌（PDAC）来源的外泌体携带CD44v6/C1QBP复合物，递送至HSCs质膜后，激活胰岛素样生长因子-1信号通路，导致HSC活化和肝纤维化发展。

脑PMN

脑转移表现出显著的肿瘤类型特异性偏好，其发生本质上是肿瘤细胞与大脑独特血管物理结构相互作用的结果。血脑屏障（BBB）作为中枢神经系统的核心防御系统，通过“物理-生化”双重阻断调控CTCs的侵袭。

在脑PMN形成过程中，肿瘤来源的细胞因子和细胞外囊泡介导ECM重塑并破坏BBB完整性。例如，乳腺癌和黑色素瘤中的乙酰肝素酶参与BBB中硫酸乙酰肝素的蛋白水解降解，导致BBB破坏和ECM重塑，从而增强肿瘤细胞向大脑的侵袭能力。MMPs降解BBB和其他ECM成分，促进肿瘤细胞顺利运输并外渗至脑实质。乳腺癌来源的外泌体中的miR-105转移至脑微血管内皮细胞，降低紧密连接蛋白ZO-1的表达，从而增加血管通透性并破坏BBB。

骨PMN

骨是肿瘤转移的首选部位，其内在物理特性在转移过程中起关键作用。骨骼ECM由骨基质细胞分泌的有机和无机成分组成。有机成分（如I型胶原）为骨骼提供抗张强度，而无机成分（如羟基磷灰石晶体）提供刚度和结构硬度。

在骨PMN的机械生态位重建中，细胞因子和细胞外囊泡介导ECM沉积、促进血管生成和渗漏，并通过骨重塑诱导溶骨或成骨变化。例如，肿瘤来源的G-CSF直接以不依赖于造血细胞的方式重塑血管内皮，从而重建血流动力学网络并创建PMN。LOX是胶原交联的关键酶，在转移前部位上调，破坏骨重塑平衡，导致骨降解和溶骨性病变，并改变机械结构以预处理骨转移前微环境。转移性乳腺癌细胞分泌的外泌体释放miR-218，直接激活成骨细胞分泌I型胶原，从而增强其骨转移潜力。

靶向PMN机械生态位的临床治疗策略

PMN形成涉及复杂的机械生态位重建，包括血管通透性改变、ECM刚度增加和机械传导激活。这些机械特征不仅影响肿瘤细胞定植能力，也为临床诊断和治疗提供了新的干预靶点。

靶向机械生态位：阻断机械传导启动

在肿瘤机械生态位中，ECM刚度和细胞骨架张力通过激活整合素–FAK/Src、Piezo1–YAP/TAZ和核机械传导–HDAC3等一系列机械传导通路来驱动PMN形成和器官趋向性转移。Defactinib是一种口服小分子FAK抑制剂，可选择性抑制FAK活性并阻断整合素-FAK介导的机械信号传导。Verteporfin作为YAP-TEAD相互作用拮抗剂，可阻断转录程序中的YAP/TAZ激活。Vorinostat是一种高选择性的HDAC3抑制剂，可能逆转软基质诱导的脑转移中肿瘤细胞跨BBB迁移和大脑定植。

靶向机械生态位：基质解构以逆转硬化的PMN

基质解构策略旨在通过重塑肿瘤ECM来逆转增加的ECM刚度和固体应力积累，从而抑制PMN形成。PEGPH20选择性降解肿瘤微环境中过量的透明质酸，显著降低ECM刚度和IFP，改善微循环并增强化疗药物渗透。抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布通过抑制TGF-β介导的胶原沉积和成纤维细胞活化来减轻器官纤维化。

靶向机械生态位：血管正常化以阻断PMN

固体应力的积累通过压迫更脆弱的血管破坏血管流动，导致IFP增加。因此，使渗漏和曲折的血管系统正常化可以防止微血管流体压力直接传递至周围基质。血管正常化将异常的肿瘤血管恢复至类似于正常血管的功能状态。低剂量抗VEGF/VEGFR治疗可以“修复”异质性和渗漏的肿瘤血管，恢复周细胞覆盖，减少血管渗漏和IFP，并提高灌注效率。

贝伐珠单抗（一种抗VEGF-A单克隆抗体）可降低肿瘤血管通透性和IFP，从而改善转移前血管微环境。Cediranib抑制VEGF受体酪氨酸激酶，减少血管渗漏，与化疗联合时可显著改善无进展生存期（PFS），表明其在血管正常化和抑制PMN微血管异常中的作用。舒尼替尼和索拉非尼是口服小分子VEGFR抑制剂，已在多种实体瘤的II/III期试验中被证实有效。

讨论与未来展望

PMN的建立是转移级联反应中的关键步骤，受分子信号传导和生物力学调控之间复杂相互作用的支配。尽管PMN通过其独特的生物力学特性（包括基质刚度、纤维排列和机械应力梯度）作为肿瘤定植的“转移前土壤”，但这些特性最终是通过机械传导信号和随后的生态位重塑的协调作用来介导的。

当前对PMN物理特征的探索仍然主要集中在ECM的改变上，特别是经典的纤维化现象。这种研究偏见源于两个主要因素：首先，纤维化是肝脏和肺部等器官中公认的癌前指标；其次，它反映了在识别和量化更复杂和细微物理特性方面现有的技术局限性。然而，一个关键但经常被忽视的问题持续存在：转移前病变的物理特征是否等同于ECM纤维化？将两者等同有可能掩盖PMN内物理状态的时空异质性和功能多样性。

尽管靶向机械信号（例如LOX抑制剂和Piezo1拮抗剂）在阻断PMN方面已显示出潜力，但几个关键问题仍有待解决：原发性肿瘤切除后的残余机械效应；术后辅助治疗期间的机械干扰；机械靶向治疗的器官特异性变异；以及PMN的机械普适性。

当前的化疗和放疗可能通过诱导远处器官的ECM重塑而无意中加速PMN形成。因此，开发基于生物力学的生物标志物（例如结合ECM刚度阈值的LOX活性）可以优化患者分层，并避免对没有系统性指征证据的患者进行过度治疗。未来的研究应使用器官芯片模型模拟器官特异性机械梯度（例如肺和骨基质之间的刚度差异），并整合人工智能分析多组学数据（例如生物力学-转录组耦合网络），从而阐明生物力学和生化信号的时空耦合。这种方法有望实现PMN的个性化预测和靶向干预（例如LOX抑制剂联合YAP/TAZ阻断），最终将“转移前微生态位”转变为“抗定植微环境”，为癌症治疗范式的革命性突破铺平道路。理解机械特征如何比分子标志物更早出现可能作为一个更早的预测信号，其临床转化有可能推动癌症治疗从“分子靶向”迈向“机械-分子双轴精准干预”。