奥西洛司他治疗转移性前列腺癌异位ACTH分泌所致严重库欣综合征的病例研究

《JCEM Case Reports》：Severe Cushing Syndrome From Ectopic Adrenocorticotropin Secretion In Metastatic Prostate Cancer Treated With Osilodrostat

本刊推荐：研究人员针对转移性前列腺癌继发异位ACTH分泌（EAS）所致严重高皮质醇血症的治疗难题，开展奥西洛司他（osilodrostat）药物治疗的临床研究。通过"阻断-替代"策略联合泼尼松治疗，患者血清皮质醇从207μg/dL降至15.7μg/dL，24小时尿皮质醇从6460μg/d降至134μg/d。该研究为FDA新近批准奥西洛司他用于所有内源性库欣综合征的治疗提供了重要临床依据，证实其在EAS伴肝功能不全患者中的有效性与安全性。

　　

当恶性肿瘤学会"伪装"自身功能时，往往会引发令人棘手的临床难题。在众多内分泌肿瘤中，前列腺癌通常以雄激素依赖的方式生长，但长期接受雄激素剥夺治疗（ADT）后，部分癌细胞可能发生神经内分泌（NE）分化，获得分泌激素的能力。这种转化犹如给肿瘤细胞赋予了"双重身份"，使其能够异位产生肾上腺皮质激素（ACTH），进而导致异位ACTH分泌综合征（EAS）。由于EAS引起的皮质醇水平急剧升高，患者常面临低钾血症、糖尿病酮症酸中毒（DKA）等危及生命的并发症，而传统治疗手段在合并肝功能异常等特殊情况时往往受限。

《JCEM Case Reports》近期报道了一例颇具代表性的临床案例。一位64岁男性患者，既往有高血压、心房扑动和饮食控制的2型糖尿病病史，2022年确诊为转移性前列腺腺癌（Gleason评分4+5）。尽管初期通过雄激素剥夺疗法（达罗他胺、地加瑞克/亮丙瑞林）和多西他赛化疗病情稳定，但2024年1月患者出现疾病进展，前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，影像学显示新发肝部和骨转移。

2024年9月，患者因多尿、口干、全身无力及步态不稳就诊。实验室检查提示糖尿病酮症酸中毒（DKA），伴有显著低钾血症（2.0 mEq/L）和代谢性碱中毒。更为关键的是，其皮质醇水平高达207μg/dL，ACTH水平为551 pg/mL，24小时尿皮质醇达6460μg/d，远超正常范围。垂体MRI检查未见腺瘤或垂体炎表现，结合临床表现与实验室数据，最终诊断为转移性前列腺癌继发的EAS。

研究团队采用的主要技术方法包括：通过免疫测定法监测血清皮质醇动态变化，采用液相色谱-质谱联用（LC/MS）技术精确测定24小时尿皮质醇，运用多序列垂体MRI排除垂体来源病变，并基于肝功能参数（AST/ALT）评估选择药物耐受性。

治疗过程与结果

初始治疗阶段，医疗团队考虑到患者严重的肝功能障碍和低钾血症风险，选择了新型11-β-羟化酶抑制剂奥西洛司他。采用"阻断-替代"策略，联合使用奥西洛司他（初始剂量5mg/晚）和泼尼松（5mg/天），同时给予螺内酯50mg每日两次拮抗盐皮质激素效应，并预防性使用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）预防耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）。

剂量调整与疗效观察显示，随着奥西洛司他剂量逐步增加至10mg每日两次，最终调整为早晨10mg/晚间15mg，患者皮质醇水平呈现显著下降趋势。治疗第8天血清皮质醇降至144μg/dL，第19天降至37.4μg/dL，第38天最终维持在15.7μg/dL。24小时尿皮质醇同样明显改善，从基线6460μg/d降至第28天的134μg/d。

并发症管理方面，尽管治疗过程中患者出现了需要治疗剂量的PJP感染（BAL PJP PCR阳性，拷贝数62,200/mL）和进行性肝酶升高，但高皮质醇血症相关代谢参数得到明显改善。血红蛋白A1c从10.1%降至5.6%，钾离子水平维持在正常范围，胰岛素需求量显著减少。

讨论与结论

本病例揭示了前列腺癌神经内分泌分化的临床重要意义。虽然初始前列腺活检synaptophysin免疫组化染色呈阴性，但考虑到长期ADT治疗可能诱导NE转化，且神经内分泌分化细胞缺乏雄激素受体表达，这可能是肿瘤逃避治疗的重要机制。该病例为少于50例文献报道的前列腺癌相关EAS增添了新的临床证据。

在治疗策略方面，研究证实奥西洛司他在EAS伴肝功能障碍患者中具有独特优势。作为11-β-羟化酶抑制剂，其不经过肝脏CYP450酶系代谢的特点使其成为肝功能不全患者的优选。同时，"阻断-替代"策略有效预防了医源性肾上腺功能不全的发生。

尽管患者最终因前列腺癌膀胱侵犯导致脓毒性休克死亡，但奥西洛司他在控制严重高皮质醇血症方面展现出显著疗效。这一案例为FDA新近扩大奥西洛司他适应症至所有内源性库欣综合征提供了有力支持，同时也提醒临床医生对长期ADT治疗患者应警惕神经内分泌分化的可能性。

该研究的临床启示在于：首先，EAS作为前列腺癌的罕见并发症，需要临床医生提高警惕；其次，奥西洛司他在严重高皮质醇血症的快速控制中具有重要价值；最后，对于晚期肿瘤患者，多学科协作和个体化治疗方案制定至关重要。这一病例为类似临床情境的治疗决策提供了有价值的参考依据。