ARX788在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中的疗效和安全性（ACE-Breast-06）：一项在中国进行的单臂、二期试验

《Eating Behaviors》：Efficacy and safety of ARX788 for individuals with HER2-positive breast cancer and brain metastases (ACE-Breast-06): a single-arm, phase 2 trial in China

her2阳性乳腺癌脑转移 ARX788抗体偶联药物 疗效安全性 脑膜转移 肿瘤复发率 3.1%严重不良反应 小分子TKI 脑转移灶评估体系 2025年4月数据截止

　　ARX788是一种新型的抗体药物偶联物（ADC），其核心结构是将针对HER2的单克隆抗体与一种名为MMAF的药物载荷连接在一起。HER2阳性乳腺癌是一种相对少见但具有高度侵袭性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的15%至20%。对于这类患者，若出现脑转移（BrMs），则治疗难度显著增加，因为传统化疗药物往往难以穿透血脑屏障，而HER2靶向治疗药物如曲妥珠单抗在脑部病变中的疗效有限。因此，开发能够有效治疗HER2阳性脑转移的新型ADC药物具有重要的临床意义。本研究旨在评估ARX788在HER2阳性乳腺癌患者脑转移治疗中的疗效，尤其是在已经接受过曲妥珠单抗、紫杉类药物和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后仍存在活跃脑转移的患者群体中。

在研究设计方面，这是一项在中国上海进行的前瞻性、单臂、II期临床试验。纳入的患者年龄范围为18至75岁，均已被诊断为HER2阳性乳腺癌，并且已经接受过曲妥珠单抗、紫杉类药物和TKI治疗。此外，所有患者都至少有一个可测量的、直径≥1厘米的活跃脑转移病灶。研究的主要终点是中枢神经系统（CNS）临床获益率（CBR），即在治疗后至少24周时达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者比例。次要终点包括CNS总体缓解率（ORR）、CNS无进展生存期（PFS）、总体PFS、总生存期（OS）、下一次进展的部位以及安全性评估。治疗采用静脉注射方式，剂量为1.5 mg/kg，每3周一次，直至疾病进展、无法接受治疗或出现不可接受的毒性反应。

研究共纳入32名患者，随访时间的中位数为15.0个月，范围在1.8至42.5个月之间。在最终数据截止日期（2025年4月）时，仍有两名患者在接受ARX788治疗。从CNS疗效来看，CBR达到了34.4%（95% CI：18.6–53.2），其中11名患者达到了CR、PR或SD的标准。同时，有25%的患者（11.5–43.4%）被确认为CNS总体缓解。CNS无进展生存期的中位数为5.6个月（95% CI：3.0–7.4），而总体无进展生存期的中位数为5.5个月（95% CI：2.8–7.0）。在总生存期方面，由于数据尚未成熟，未能提供明确结果。从下一次进展部位来看，8.3%的患者仅出现颅外进展，70.8%的患者仅出现颅内进展，而20.8%的患者同时出现颅内和颅外进展。

在安全性方面，研究结果显示，32名患者中有4名（12.5%）出现了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的不良事件包括视力模糊（9.4%）、间质性肺病/肺炎（6.3%）、角膜病变（6.3%）、干眼症（3.1%）以及血小板减少（3.1%）。此外，≥3级的胃肠毒性发生率低于1%。值得注意的是，有1名患者出现了5级的间质性肺病/肺炎事件，这表明该药物在肺部具有一定的毒性风险。然而，总体而言，ARX788在患者中表现出了较好的耐受性，只有9.4%的患者因不良事件而停药。

与现有的HER2靶向治疗药物相比，ARX788在脑转移治疗中展现出了潜在的优势。例如，在HER2CLIMB试验中，曲妥珠单抗、卡培他滨和图卡替尼的组合治疗在脑转移患者中达到了47.3%的CNS总体缓解率，并且中位CNS无进展生存期为9.6个月。而在KAMILLA试验的回顾性分析中，T-DM1在HER2阳性脑转移患者中的CNS总体缓解率为21.4%。相比之下，ARX788的CNS总体缓解率为25%，CBR为34.4%，显示其在脑转移治疗中具有一定的疗效。此外，在DESTINY-Breast12试验中，T-DXd在HER2阳性脑转移患者中的CNS总体缓解率为62.3%，但其较高的胃肠道和血液系统毒性限制了其在部分患者中的应用。ARX788的胃肠道和血液系统毒性发生率较低，这使其在某些方面更具优势。

尽管ARX788在脑转移治疗中展现出了良好的疗效和安全性，但该研究也存在一些局限性。首先，研究采用的是单臂设计，缺乏对照组，这使得结果的比较性受到一定影响。其次，纳入的患者群体与以往的HER2靶向治疗研究相比，具有不同的基线特征，例如更高的TKI治疗历史和更少的CNS放射治疗史，这可能影响结果的普适性。此外，部分患者在治疗前已接受过CNS放射治疗，这使得脑转移病灶的评估更加复杂，因为放射性坏死可能与真正的转移病灶难以区分。最后，该研究未评估患者的生活质量，这限制了对治疗全面影响的了解。

为了进一步评估ARX788在HER2阳性脑转移患者中的疗效，未来的研究应考虑扩大样本量，并采用更长的随访时间。此外，应纳入接受过其他HER2靶向ADC治疗的患者，以评估该药物在不同治疗背景下的疗效。同时，纳入患者报告结果（PROs）将有助于更全面地了解治疗对患者生活质量的影响。在临床实践中，应特别关注ARX788的肺部和眼部毒性，采取相应的预防和管理措施，以减少不良事件的发生并提高治疗的可接受性。

总体而言，ARX788作为一种新型的HER2靶向ADC药物，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现出了一定的疗效和良好的安全性。尽管研究样本量较小，且缺乏对照组，但其在治疗后的临床获益率和无进展生存期均优于部分现有治疗方案。未来的研究应进一步验证其疗效，并探索如何优化其安全性管理，以更好地满足HER2阳性脑转移患者的治疗需求。