综述：纳米颗粒诱导的铁死亡（ferroptosis）的毒性机制及当前研究挑战：一项批判性综述

《Environmental Pollution》：Toxic mechanisms of nanoparticle-induced ferroptosis and current research challenges: a critical review

纳米颗粒因独特理化性质在多种生物医学领域展现潜力，但其铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）机制引发的毒性问题亟待解决。本文系统分析纳米颗粒通过铁代谢紊乱、氧化应激和脂质过氧化级联反应诱导正常组织 ferroptosis 的分子机制，揭示其物理化学特性（尺寸、成分、表面电荷）与毒性效应的关联性，并探讨现有研究在模型选择、信号网络解析和时空动态等方面的局限性，提出标准化评估框架以指导安全应用。

　　纳米材料在医学领域展现出巨大的应用潜力，尤其是在抗菌、靶向药物输送、癌症治疗和生物成像等方面。其独特的物理化学特性，如高比表面积、可调控的表面化学性质以及良好的生物相容性，使其成为研究和开发的热点。然而，随着纳米材料在各种场景下的广泛应用，其对生物体可能带来的毒性风险也逐渐显现。其中，铁依赖性的细胞死亡机制——铁死亡（ferroptosis）——被认为是纳米材料诱导正常组织毒性的关键途径，这一机制也构成了本文的重点。铁死亡不仅在某些疾病中促进病理性的细胞死亡，同时也在癌症治疗中展现出潜力，能够选择性地杀死癌细胞。然而，其在健康细胞中的意外激活则成为生物安全领域的重要挑战，亟需系统性的评估和研究。

铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，其特点在于铁依赖性的脂质过氧化物积累。这一机制最早由哥伦比亚大学的Brent R. Stockwell教授于2012年提出，其核心在于细胞内铁离子的异常积累和活性氧（ROS）的持续生成。与传统的细胞死亡方式如凋亡、坏死、焦亡和自噬不同，铁死亡在形态学特征和调控机制上都有显著差异。铁死亡不仅在多种疾病的发生发展中扮演重要角色，如神经退行性疾病、消化系统疾病、心血管疾病、缺血再灌注损伤和肾病等，还因其对恶性细胞的特异性杀伤作用，成为癌症治疗中的一种新兴策略。

尽管铁死亡在癌症治疗中的应用前景广阔，但其在正常组织中的诱导作用也引发了广泛关注。近年来，越来越多的研究发现，纳米材料在特定条件下可以引发铁死亡，从而对健康细胞造成损伤。这种现象在某些研究中被描述为一种潜在的毒性风险，特别是在长期暴露的情况下。例如，2016年，一个来自斯隆-凯特琳癌症研究所的团队发现，超小硅纳米颗粒（SiNPs）可以通过增强铁离子积累和活性氧（ROS）压力，在小鼠模型中选择性地杀死癌细胞。随后的研究进一步拓展了这一机制的应用范围，包括在药物耐受性、靶向癌症治疗和癌症成像技术中的探索。然而，尽管这些发现为纳米材料在医学中的应用提供了新的思路，但同时也揭示了其潜在的生物安全性问题，特别是在健康细胞中的意外激活。

在正常组织中，纳米材料诱导的铁死亡机制尚处于初步探索阶段。现有的研究表明，铁死亡的发生涉及多个相互关联的生物学过程，包括铁代谢紊乱、氧化应激增加以及脂质过氧化加速。这些过程的启动通常与细胞内铁离子的异常积累和活性氧（ROS）的持续生成有关，最终导致细胞膜脂质的过氧化，进而引发细胞死亡。此外，炎症反应在这一过程中也发挥着重要作用，虽然其具体作用机制尚存争议，但有研究指出，纳米材料引发的炎症反应可能会加剧氧化还原失衡，从而加速铁死亡的发生。这些发现不仅丰富了我们对纳米材料诱导铁死亡机制的理解，也为进一步研究提供了新的方向。

然而，当前的研究在方法论上仍面临诸多挑战。首先，数据的整合度不足，导致实验重复和关键分子调控因子的识别存在空白。其次，模型选择仍然是一个关键问题。尽管动物模型和细胞模型在研究中提供了重要信息，但它们在翻译到临床应用时存在一定的局限性，如物种差异和缺乏真实的人体暴露微环境。因此，开发更接近人体生理条件的模型，如类器官模型和类器官芯片系统，对于深入研究纳米材料诱导铁死亡的机制具有重要意义。此外，纳米材料的物理化学性质，如尺寸、核心组成、表面电荷和修饰方式，对铁死亡的发生具有深远影响。因此，研究这些性质如何影响铁死亡的诱导，对于优化纳米材料的设计和评估其毒性风险至关重要。

综上所述，纳米材料诱导的铁死亡机制已成为科学研究的重要领域。现有研究已经揭示了铁代谢紊乱、氧化应激和脂质过氧化在这一过程中的核心作用，但仍然存在诸多知识空白，尤其是在精确的分子信号网络、其与炎症反应的相互作用以及其在时空动态中的表现等方面。因此，需要进一步的研究来填补这些空白，以确保纳米材料在医学应用中的安全性和有效性。同时，通过建立标准化的评估框架和针对性的策略，可以更好地理解和控制纳米材料诱导铁死亡的潜在风险，从而推动其在医疗领域的可持续发展。