瑞士SAKK肿瘤研究组I期及I/II期研究者发起临床试验20年回顾性分析：安全性、疗效与治疗模式演变

《ESMO Open》：A retrospective analysis of phase I and phase I/II investigator-initiated clinical trials conducted by the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)

本研究回顾性分析了瑞士临床癌症研究组（SAKK）在过去20年间开展的20项I期及I/II期研究者发起临床试验，共纳入295例患者。研究系统评估了不同治疗模式（如联合治疗、单药治疗、多模式治疗）的安全性（剂量限制性毒性DLT发生率为8.8%，≥3级不良事件AE发生率为60.3%）及在不同患者队列（晚期实体瘤、非晚期实体瘤、淋巴瘤）中的疗效（如晚期实体瘤客观缓解率ORR达25.8%，淋巴瘤ORR高达81.3%）。结果表明，SAKK主导的早期临床试验安全性良好，且在新药研发策略演变背景下显示出有前景的疗效，为瑞士乃至全球的早期临床研究格局提供了宝贵见解。

　　

在抗癌新药研发的漫长征程中，I期临床试验扮演着“开路先锋”的角色。传统上，I期试验的主要目标是评估新药或新组合的安全性、耐受性并确定推荐剂量，对疗效的期望值通常较低。然而，随着肿瘤生物学认识的深化和药物研发模式的革新，尤其是靶向治疗、免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）等新型疗法的涌现，I期试验的面貌正在发生深刻变化。这些新型药物机制独特，使得I期试验中观察到显著抗肿瘤活性的情况日益增多。同时，试验设计也变得更加复杂，出现了I/II期联合设计、多扩展队列、剂量优化和适应性设计等，旨在更快地捕捉活性信号，加速药物研发进程。此外，确定这些非化疗药物的最佳剂量也带来了新的挑战。在此背景下，系统回顾和分析学术研究机构主导的早期临床试验数据，对于理解当前早期临床研究的发展趋势、评估其安全性与有效性具有重要价值。

瑞士临床癌症研究组（SAKK）的发展治疗学项目组（前身为新抗癌药物小组）致力于通过其在瑞士的I期研究中心网络开发和实施早期临床试验。为了解SAKK在过去二十年中开展的早期临床试验的全貌，由K.-L. Koster、I. Colombo、S. Hayoz等人领导的研究团队进行了一项回顾性分析，相关论文发表在《ESMO Open》上。本研究旨在描述SAKK开展的I期和I/II期试验的特征，重点关注试验设计、患者特征以及治疗结局。

为开展此项研究，研究人员主要应用了以下关键方法：回顾性收集了SAKK在2001年1月至2021年12月期间发起的20项I期或I/II期临床试验（其中10项为I期，10项为I/II期）的数据，患者队列来源于瑞士境内的研究中心；采用统计学方法（包括混合效应Cox回归模型和混合效应逻辑回归模型）分析安全性终点（如DLT、≥3级AE）和疗效终点（如ORR、无进展生存期PFS、总生存期OS），并对不同患者亚组（晚期实体瘤、非晚期实体瘤、淋巴瘤）分别进行分析以确保结果的准确性。

研究结果

患者基线特征

本研究最终纳入了295例患者。患者中位年龄为64岁，男女比例为164:131。绝大多数患者（97.6%）的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）为0或1分。根据疾病和治疗背景，患者被分为三组：135例为晚期实体瘤患者，80例为非晚期实体瘤患者（辅助或新辅助治疗 setting），60例为淋巴瘤患者。最常见的肿瘤类型包括直肠癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、淋巴瘤和骨髓瘤。

治疗模式

分析显示，系统性药物联合治疗是最常见的治疗方式，占39.3%，其次是多模式治疗（29.8%）和单药治疗（24.7%）。在晚期实体瘤患者中，54.1%接受单药治疗，26.7%接受联合治疗。值得注意的是，有30.4%的晚期实体瘤患者和48.3%的淋巴瘤患者是在一线治疗 setting 下参与试验的。而非晚期实体瘤患者中，高达92.5%接受了多模式治疗。

安全性结果

安全性分析表明，剂量限制性毒性（DLT）的发生率为8.8%，其中非血液学DLT更为常见。≥3级不良事件（AE）的发生率为60.3%。进一步分析发现，接受系统性联合治疗的患者≥3级AE发生率最高（74.1%），其次是多模式治疗（60.2%）和单药治疗（43.8%）。ECOG PS评分较高的患者（PS 1）发生≥3级AE的风险也更高。共有24.4%的患者因AE需要降低剂量。治疗中止的主要原因是疾病进展（51.6%），仅有11.8%因不可耐受的毒性而中止。未观察到治疗相关死亡事件。

疗效结果

疗效分析按不同患者队列分别进行。

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  晚期实体瘤患者：客观缓解率（ORR）为25.8%。中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，中位总生存期（OS）为1.5年。多变量分析显示，年龄与PFS显著相关。
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  非晚期实体瘤患者：中位PFS长达78.8个月，中位OS尚未达到。ECOG PS是OS的显著影响因素。
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  淋巴瘤患者：显示出非常高的疗效，ORR达到81.3%。中位PFS为30.8个月，中位OS尚未达到。基线血红蛋白水平与OS在单变量分析中相关。

研究结论与讨论

本研究首次对SAKK在20年间开展的I期及I/II期研究者发起临床试验进行了系统性回顾。研究揭示了SAKK早期临床试验的多样性，包括疾病特异性试验的主导地位以及治疗模式的演变（联合治疗占比最高）。安全性数据显示这些试验总体耐受性良好，严重毒性事件可控，且无治疗相关死亡，反映了严谨的试验管理和患者监护。尤为引人注目的是疗效结果，晚期实体瘤25.8%的ORR和淋巴瘤81.3%的ORR，远高于历史上I期试验通常低于5%的缓解率。这一方面可能反映了SAKK试验设计中患者选择（如包含更多一线治疗患者和疾病特异性试验）的特点，另一方面也印证了近年来新型抗癌药物（如靶向药物、免疫疗法）在早期临床试验中表现出的更高活性趋势。

讨论部分指出，与传统观念不同，现代I期试验已成为一个能够为患者提供实质性临床获益的治疗选择。这种转变得益于生物标志物驱动策略的应用，使得患者筛选更加精准。然而，新型药物的特性也对I期试验设计提出了新挑战，例如如何更准确地确定最佳剂量（可能是一个剂量范围而非单一剂量）以及如何将试验场景前移（如新辅助治疗 setting）。本研究也存在一些局限性，例如数据的可及性受限于原始试验协议预设的变量，以及各队列患者数量相对较少，使得某些亚组分析结果需要谨慎解读。

总而言之，这项研究为了解瑞士学术机构主导的早期癌症临床试验 landscape 提供了宝贵的全景视图。结果表明，在现代药物研发背景下，I期临床试验的安全性可控，并且显示出令人鼓舞的疗效信号，特别是在特定患者群体中。随着肿瘤治疗向更加个性化和精准化的方向发展，持续优化早期临床试验设计，对于最大化创新疗法的潜力、同时保障患者安全至关重要。SAKK的经验为未来早期临床研究的发展提供了重要的参考和启示。