基于结构设计的强效选择性KRASG12C抑制剂突破耐药性研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Structure-Based Design and Synthesis of Novel Highly Potent and Selective KRAS G12C Inhibitors

本文报道了通过理性核心骨架工程（将传统双环系统替换为6,8-二氟喹唑啉核心）开发的新型KRASG12C抑制剂系列。化合物19和20展现出亚纳摩尔级细胞活性（NCI-H358 IC50 = 0.5 nM），并能有效克服临床耐药突变KRASG12C-R68S（Ba/F3 IC50分别为29.8 nM和5.4 nM）。其优异的药代动力学特性（口服生物利用度F分别为60.7%和40.8%）在SW837直肠癌移植瘤模型中实现103%的肿瘤消退（30 mg/kg QD），为攻克KRASG12C靶向治疗耐药难题提供了创新策略。

　　

Section snippets

Identification of lead candidate 1 from in-house library screening

在我们研究的开端，对ARS-1620和MRTX849与KRAS^G12C结合的结构的比对揭示了两者配体之间高度相似，关键差异集中在结合口袋的溶剂暴露区域和核心骨架上。MRTX849采用了一个灵活的四氢吡啶并嘧啶核心，该核心连接着一个萘基以优化其在Switch-II口袋内的相互作用。相比之下，ARS-1620采用了更刚性的喹唑啉骨架，并搭配了一个间位氟苯酚片段。

Anti-proliferative activity on human lung cancer cell lines

为了增强效力，我们系统地探索了在两个分子片段上的结构修饰。如表1详述，我们合成了一系列带有不同取代基的类似物（化合物2–8），以探究疏水结合口袋内的关键相互作用。值得注意的是，我们引入了一个吡咯里西啶部分，该部分显示出优异的pK_a特性（与吡咯烷相比），这可能有助于叔胺在溶剂可及区域发生质子化。化合物MRTX849被用作阳性对照。

Conclusion

总之，我们展示了从工具化合物ARS-1620出发，对一类新型高效力、高选择性的共价KRAS^G12C抑制剂的优化过程。通过与MRTX849的结构比对以及在KRAS^G12C突变细胞中基于抗增殖效力的片段筛选指导下的片段替换策略，我们关键性地发现，在SWII口袋入口处引入吡咯里西啶显著增强了抑制活性。这一发现促使我们系统地探索核心骨架工程。

General chemistry methods

除非另有说明，所有材料均购自商业供应商且未经进一步纯化即使用。反应用溶剂均按标准方法处理。所有反应均通过薄层色谱法监测，使用硅胶GF254板进行。化合物的分离在Biotage Selekt系统上进行。¹H NMR和¹³C谱图在Bruker Ascend 400和600 MHz谱仪上记录。