综述：STING激动剂联合策略：当前进展与未来方向

《European Journal of Pharmacology》：Combination?strategies with STING agonists: Current advances and future directions

本综述系统阐述STING激动剂作为新型免疫调节剂，通过与免疫检查点抑制剂（ICIs）、化疗、放疗等传统疗法联用，显著改善肿瘤微环境（TME）、增强T细胞浸润，并逆转免疫抑制状态。文章聚焦协同机制、多靶点优化及临床转化，为提升肿瘤免疫治疗效果提供创新视角。

　　

STING激动剂联合策略：激活免疫系统的多模式抗癌新纪元

肿瘤免疫治疗在过去十年中一直是研究热点，但临床应答率仍徘徊在10%~20%之间。免疫抑制微环境是疗效受限的主因。cGAS-STING通路作为连接先天免疫与适应性免疫的桥梁，能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，即从免疫抑制状态转向免疫炎症状态。近年来，STING激动剂的研发成为热点，为肿瘤免疫治疗提供了新方向。然而，单药治疗晚期实体瘤面临药代动力学不佳、抗肿瘤持久性不足以及肿瘤中STING表达低下等挑战。为突破局限，研究者开始探索STING激动剂与其他疗法的联合策略，以增强抗肿瘤效果。

STING激动剂与STING通路其他组分的联用

STING基因表达激活下游IRF3/IFN-Ⅰ和NF-κB等通路，产生抗肿瘤或促炎效应。然而，STING蛋白的表达、翻译及调控通路可能影响STING信号通路的启动强度与持续性。因此，探索STING通路组分及其影响因素，对优化STING激动剂的肿瘤抑制效果至关重要。例如，通过调控STING蛋白稳定性或协同激活上游cGAS信号，可增强STING激动剂的免疫激活能力。

STING激动剂与免疫疗法的协同作用

在新一代肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、疫苗佐剂和CAR-T细胞疗法等已显示显著疗效。但与STING激动剂联用后，可进一步激活和协调抗肿瘤免疫反应。例如，STING激动剂能促进树突状细胞成熟和T细胞浸润，克服ICI治疗中的耐药性问题；与CAR-T联用则可通过改善免疫抑制微环境，增强T细胞杀伤活性。

STING激动剂与放疗及其他物理疗法的结合

约50%~60%的癌症患者接受放疗作为治疗组成部分。研究表明，放疗通过DNA损伤效应激活cGAS-STING通路，诱导IFN-Ⅰ产生，进而激发适应性免疫。STING激动剂与放疗联用可放大这一效应，促进远端抗肿瘤反应（“远端效应”）。此外，光热疗法、超声治疗等物理手段也能通过局部破坏肿瘤细胞释放DNA，激活STING通路，与激动剂形成协同抗肿瘤机制。

STING激动剂与化疗的联合策略

化疗仍是肿瘤临床治疗的基石，但其细胞毒性对正常组织造成损伤。研究发现，STING激动剂与化疗药物联用可降低化疗剂量，减轻毒副作用，同时通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）增强抗肿瘤免疫。例如，化疗药物促进肿瘤抗原释放，而STING激动剂强化抗原呈递和T细胞应答，形成“化疗-免疫”正向循环。

结论与展望

STING激动剂作为新型免疫调节剂，在肿瘤免疫治疗中展现出巨大潜力。通过与传统疗法（如ICIs、化疗、放疗）联用，可显著改善肿瘤微环境、增强T细胞浸润，并逆转免疫逃逸表型。未来研究需聚焦于靶向递送系统（如纳米载体、工程菌）的开发、联合疗法的机制深化及临床转化优化，以解决STING表达异质性、药物稳定性等挑战。多模式联合策略将为STING激动剂的临床应用开辟新路径，为难治性肿瘤患者带来希望。