通过化学酶法合成鼠李糖脂修饰的Exendin-4：一种通过内源性抗体募集和白蛋白相互作用实现长效血糖控制的双重方法

《Journal of Medicinal Chemistry》：Chemoenzymatic Synthesis of Rhamnolipid-Modified Exendin-4: A Dual Approach for Long-Acting Glycemic Control through Endogenous Antibody Recruitment and Albumin Interaction

本研究开发新型糖基化策略——鼠李脂连接平台，通过sortase A酶促连接合成Ex4–鼠李脂生物共轭物，通过糖基介导的抗体结合和脂溶性白蛋白结合双重机制延长作用时间，动物模型显示显著降糖效果，人体试验中作用时间延长6.7倍，单次给药与半衰期较长效药物相当，且安全有效。

　　

有效管理2型糖尿病需要采用既能保证疗效又能实现持续作用的疗法。基于胰高血糖素的药物的糖基化处理可以提高其稳定性并减少聚集，但并不会显著改善其药代动力学特性。本研究开发了一种新的糖基化策略——一种鼠李糖脂偶联平台——以应对这一挑战。通过使用Sortase A介导的酶促连接技术，我们合成了Ex4-鼠李糖脂生物偶联物，这种偶联物通过两种机制延长药物作用时间：一是通过碳水化合物与抗体的结合，二是通过与亲脂性白蛋白的结合。这些偶联物能够强烈激活GLP-1受体（EC₅₀ = 0.14–0.21 nM），并在糖尿病啮齿动物模型中迅速降低血糖水平。在免疫实验中，降糖效果可持续24小时，表明其循环半衰期延长了6.7倍。在长期研究中，每日一次给药即可实现与Semaglutide相当的血糖控制效果和胰腺β细胞的保护作用，且无不良反应。该方法利用了天然免疫成分和血浆蛋白之间的相互作用，解决了基于肽类药物治疗所面临的问题，为开发长效抗糖尿病药物提供了一个有前景的途径。