基于深度学习的定量结构-活性关系（QSAR）分析以及微尺度分子动力学（MD）模拟指导的策略，发现了一种无毒的人类HER2（HGFR）抑制剂

《Molecular Diversity》：Deep learning-driven QSAR and micro-scale MD simulation-guided strategy reveals non-toxic human HGFR inhibitors

HGFR过表达通过促进增殖、生存和转移驱动卵巢癌进展，现有抑制剂存在效价低和毒性高问题。本研究构建整合深度学习生物活性预测、结构药物重定位和毒性评估的D-MPNN计算框架，筛选出venetoclax、LSM-5313和cefoperazone等高效低毒候选药物。

　　

摘要

肝细胞生长因子受体（HGFR）的过表达在卵巢癌的进展中起着关键作用，它促进了细胞的增殖、存活和转移。尽管现有的HGFR抑制剂（如crizotinib）具有治疗潜力，但由于其效力低和毒性高的问题，人们需要更安全的替代品。本研究建立了一个综合的“计算机模拟”（in silico）框架，该框架结合了基于深度学习的生物活性预测、基于结构的药物再利用以及通过定向消息传递神经网络（D-MPNN）进行的毒性分析。使用了一个经过严格筛选的针对HGFR的生物活性化合物数据集来训练一个人工神经网络（ANN），随后该网络被用来评估1040种FDA批准的药物的生物活性。其中高效力的候选药物经过分子对接分析，确定了venetoclax（S-score：-8.78，RMSD：1.32）、LSM-5313（S-score：-8.50，RMSD：1.89）和cefoperazone（S-score：-8.24，RMSD：1.82）作为潜在的先导化合物。微尺度分子动力学模拟（2微秒）和包括RMSD、RMSF、Rg、氢键、PCA、FEL、DCCM和MMGBSA在内的轨迹后分析证实了这些化合物在HGFR活性位点的稳定且良好的结合。最后，基于D-MPNN的毒性评估显示这些化合物没有显著的毒性问题。总体而言，这种多层次的计算方法为HGFR抑制提供了可靠且具有机制支持的候选药物。所识别的FDA批准药物代表了治疗卵巢癌的有前景且无毒的治疗选择，这鼓励进一步的临床前和临床研究。

图形摘要

肝细胞生长因子受体（HGFR）的过表达在卵巢癌的进展中起着关键作用，它促进了细胞的增殖、存活和转移。尽管现有的HGFR抑制剂（如crizotinib）具有治疗潜力，但由于其效力低和毒性高的问题，人们需要更安全的替代品。本研究建立了一个综合的“计算机模拟”（in silico）框架，该框架结合了基于深度学习的生物活性预测、基于结构的药物再利用以及通过定向消息传递神经网络（D-MPNN）进行的毒性分析。使用了一个经过严格筛选的针对HGFR的生物活性化合物数据集来训练一个人工神经网络（ANN），随后该网络被用来评估1040种FDA批准的药物的生物活性。其中高效力的候选药物经过分子对接分析，确定了venetoclax（S-score：-8.78，RMSD：1.32）、LSM-5313（S-score：-8.50，RMSD：1.89）和cefoperazone（S-score：-8.24，RMSD：1.82）作为潜在的先导化合物。微尺度分子动力学模拟（2微秒）和包括RMSD、RMSF、Rg、氢键、PCA、FEL、DCCM和MMGBSA在内的轨迹后分析证实了这些化合物在HGFR活性位点的稳定且良好的结合。最后，基于D-MPNN的毒性评估显示这些化合物没有显著的毒性问题。总体而言，这种多层次的计算方法为HGFR抑制提供了可靠且具有机制支持的候选药物。所识别的FDA批准药物代表了治疗卵巢癌的有前景且无毒的治疗选择，这鼓励进一步的临床前和临床研究。

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