不同来源间充质干细胞改善肝纤维化的比较研究：肝脏源性MSCs展现最优修复潜力

《Stem Cell Research & Therapy》：Stem cells harvested from different sources ameliorate liver fibrosis: comparative study

本研究针对肝纤维化缺乏有效药物的临床困境，探讨了脂肪、骨髓和肝脏来源间充质干细胞（AD-MSCs、BM-MSCs、L-MSCs）的治疗潜力。通过硫代乙酰胺（TAA）诱导的大鼠肝纤维化模型，研究人员发现单次注射3×106个L-MSCs可显著改善肝功能（ALT、AST、总胆红素、白蛋白）、增强抗氧化能力（SOD、CAT、GSH↑；MDA、NO↓），并降低纤维化标志物（胶原蛋白-1、羟脯氨酸、α-SMA表达）。组织病理学显示L-MSCs组纤维化面积最低（7.2%），证实其优于其他来源MSCs的抗纤维化效能，为干细胞疗法优化提供新方向。

　　

肝纤维化是慢性肝病进展为肝硬化和肝癌的关键环节，其核心病理特征为细胞外基质（ECM）过度沉积，形成瘢痕组织。目前临床缺乏特效抗纤维化药物，肝移植仍是终末期患者的主要选择，但供体短缺和高昂费用限制了应用。因此，开发能够逆转纤维化的新疗法成为亟待突破的科学难题。在此背景下，干细胞疗法因其多向分化潜能和旁分泌调节作用被视为有前景的策略。然而，不同组织来源的间充质干细胞（MSCs）在肝纤维化治疗中的效果差异尚不明确。Islam S. Ali等人在《Stem Cell Research & Therapy》发表的研究，首次系统比较了脂肪、骨髓和肝脏来源MSCs对硫代乙酰胺（TAA）诱导的大鼠肝纤维化的修复作用，为优化干细胞来源选择提供了关键证据。

本研究主要采用以下技术方法：从大鼠脂肪、骨髓和肝脏组织中分离培养MSCs；通过腹腔注射TAA（100 mg/kg，每周2次，持续9周）建立肝纤维化模型；在造模第5周经尾静脉单次注射3×10⁶个MSCs；通过生化检测（ALT、AST、白蛋白、总胆红素）、氧化应激指标（MDA、NO、GSH、SOD、CAT）、ELISA（胶原蛋白-1、羟脯氨酸）、qRT-PCR（α-SMA基因表达）及组织病理学（Masson三色染色）评估疗效。

Effect of treatments using BM-MSCs, AD-MSCs, and L-MSCs on liver function tests

研究发现，TAA模型组大鼠血清ALT、AST活性和总胆红素浓度显著升高，白蛋白水平下降，提示肝功能严重受损。而各MSCs治疗组均能改善这些指标，其中L-MSCs组效果最显著：ALT、AST活性及总胆红素降至接近正常水平，白蛋白浓度显著回升，优于BM-MSCs和AD-MSCs组。

Effect of treatments using BM-MSCs, AD-MSCs, and L-MSCs on hepatic oxidative and anti-oxidative stress parameters

TAA诱导的氧化应激表现为MDA和NO水平升高，抗氧化酶SOD、CAT活性及GSH含量下降。L-MSCs治疗能最有效逆转这一失衡：MDA和NO浓度显著降低，SOD、CAT活性和GSH含量恢复至正常范围，表明L-MSCs通过增强抗氧化防御系统减轻肝细胞氧化损伤。

Effect of treatments using BM-MSCs, AD-MSCs, and L-MSCs on collagen type-1 and hydroxyproline content

肝纤维化的核心标志——胶原蛋白-1和羟脯氨酸含量在TAA组显著升高。各MSCs治疗均能降低其水平，但L-MSCs组下降幅度最大，羟脯氨酸含量甚至恢复至正常，提示L-MSCs通过抑制ECM合成有效延缓纤维化进程。

Effect of treatments using BM-MSCs, AD-MSCs, and L-MSCs on the level of ASMA gene expression

α-SMA是肝星状细胞（HSCs）活化的关键标志。TAA组α-SMA基因表达显著上调，而L-MSCs治疗能最有效抑制其表达，表明L-MSCs可通过调控HSCs活化状态直接干预纤维化核心机制。

Effect of treatments using BM-MSCs, AD-MSCs, and L-MSCs on the percentage of fibrotic area in histopathological examination by Masson trichrome stain

组织病理学定量分析显示，TAA组纤维化面积高达43.24%，而L-MSCs治疗组降至7.2%，显著低于BM-MSCs（22.3%）和AD-MSCs组（31.8%）。Masson染色直观证实L-MSCs在促进胶原降解和组织结构修复方面的优势。

研究结论指出，三种MSCs均能通过改善肝功能、减轻氧化应激和抑制ECM沉积缓解肝纤维化，但L-MSCs表现出最优疗效。其机制可能与其特异性表达肝再生相关因子（如VEGF、HGF）、调控巨噬细胞极化及分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解纤维化相关。该研究不仅验证了MSCs疗法的可行性，更强调了细胞来源对疗效的关键影响，为临床选择自体或异体MSCs提供了理论依据。尽管存在未盲法设计、单时间点干预等局限，但L-MSCs的卓越抗纤维化能力为其作为肝病细胞疗法的优选方案奠定了实验基础。