GLP1RA与吡格列酮对2型糖尿病患者心肝结局的获益比较：一项全港靶向试验模拟研究

《Cardiovascular Diabetology》：Benefits of glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus pioglitazone for cardio-hepatic outcomes: a territory-wide target trial emulation

本研究针对2型糖尿病（T2D）患者心肝不良事件预防的药物选择争议，通过全港电子队列数据模拟靶向试验，比较GLP1RA与吡格列酮对主要不良肝脏结局（MALO）和主要不良心血管事件（MACE）的影响。结果显示两者心肝保护作用相当，但GLP1RA显著降低心衰风险，为个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

在2型糖尿病（T2D）管理领域，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与心血管疾病（CVD）的共同防治一直是临床实践的难点。当前国际指南存在明显分歧：美国糖尿病协会（ADA）同时推荐胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA）和吡格列酮用于合并MASLD的T2D患者，而欧洲肝脏研究学会（EASL）等机构则只推荐GLP1RA。这种差异使得临床医生在选择治疗方案时面临困境，特别是考虑到吡格列酮作为口服药物的便利性与GLP1RA在体重控制方面的优势之间需要权衡。

为解决这一争议，Li等人在《Cardiovascular Diabetology》发表了一项基于香港全港电子健康数据库的靶向试验模拟研究。研究团队采用"主动对照、新用药者"设计，纳入2008年1月至2022年12月期间新使用GLP1RA或吡格列酮的T2D患者，通过倾向评分匹配（PSM）平衡两组基线特征，最终纳入8922例患者（每组4461例）。研究主要终点是MALO（包括肝细胞癌、肝硬化事件、肝衰竭等）和MACE（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡），次要终点包括心衰（HF）及各组分事件。

关键技术方法包括：利用香港医院管理局临床数据分析和报告系统（CDARS）构建研究队列；采用多重插补处理缺失数据；通过1:1倾向评分匹配控制混杂偏倚；同时进行意向治疗（ITT）和符合方案集（PP）分析；使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）；并通过亚组分析和敏感性分析验证结果稳健性。

主要结果

MALO风险比较

中位随访37.3个月（GLP1RA组）和39.2个月（吡格列酮组）期间，ITT分析显示两组MALO风险无显著差异（HR 0.94, 95% CI 0.66-1.34）。PP分析结果一致（HR 1.13, 95% CI 0.60-2.15）。累积发生率曲线显示两组MALO发生风险相似。

MACE风险比较

ITT分析显示两组MACE风险相当（HR 0.99, 95% CI 0.80-1.22），发生率分别为0.95（GLP1RA）和0.96（吡格列酮）事件/100人年。PP分析结果保持一致（HR 1.10, 95% CI 0.77-1.58）。

心衰风险比较

GLP1RA组心衰发生率显著低于吡格列酮组（2.3% vs 3.6%），风险降低35%（HR 0.65, 95% CI 0.51-0.83）。这一发现在ITT分析中具有统计学意义。

亚组与敏感性分析

按性别、年龄、估算肾小球滤过率（eGFR）、糖化血红蛋白（HbA_1c）水平、糖尿病病程和基线CVD状态分层的亚组分析显示，MALO和MACE结果在各亚组间一致。敏感性分析包括改变停药定义、排除早期事件、考虑竞争风险等，均支持主要结果的稳健性。

结论与意义

本研究首次通过靶向试验模拟直接比较GLP1RA与吡格列酮对T2D患者心肝结局的影响。结果显示两种药物在预防MALO和MACE方面效果相当，但GLP1RA在降低心衰风险方面具有明显优势。这一发现为临床决策提供了重要证据：对于同时面临心肝事件风险的T2D患者，治疗选择应个体化，若患者存在心衰风险或需要体重管理，GLP1RA可能是更优选择。研究通过大规模真实世界数据弥补了随机对照试验的不足，为国际指南的更新提供了来自亚洲人群的高质量证据。