SMARCB1纯合缺失伴SMARCA4杂合变异AT/RT罕见病例的分子特征与液体活检监测研究

《Acta Neuropathologica Communications》：A rare case of atypical teratoid rhabdoid tumor (AT/RT) with homozygous SMARCB1 loss and one concurrent somatic heterozygous SMARCA4 variant

本刊推荐一项针对非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)的创新研究。为解决SMARCA4杂合变异在SMARCB1缺失型AT/RT中协同作用机制不明的难题，Müller团队通过整合甲基化分型、NGS测序和液体活检技术，首次报道了同时携带SMARCB1双等位基因失活（p.Pro392Argfs*100+22号染色体LOH）与SMARCA4杂合错义变异（p.Gly1162Ser）的罕见病例。研究发现SMARCA4变异呈现亚克隆特征，其等位基因频率动态变化提示该变异可能影响疾病进程，而脑脊液cfDNA监测成功预警早期复发，为CNS肿瘤精准监测提供新范式。

　　

在儿童神经系统肿瘤的黑暗宇宙中，非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AT/RT)犹如一颗凶险的流星，其发病率虽仅占儿童恶性肿瘤的0.6%，却以中位诊断年龄17个月的极端早发性、高度侵袭性著称。这类肿瘤的分子特征如同其临床表现般令人困惑——约98%的病例存在SMARCB1(INI1)基因的双等位基因失活，另有2-3%病例则由SMARCA4基因的纯合缺失驱动。这两个基因均编码SWI/SNF染色质重塑复合物的核心组分，该复合物在DNA损伤修复、转录调控和肿瘤抑制中扮演着基因组"建筑师"的角色。

然而，科学探索的迷人之处往往隐藏在例外情况中。当SMARCA4杂合变异这一"配角"出现在SMARCB1缺失的AT/RT舞台上，会产生怎样的肿瘤生物学交响？这一问题长久以来悬而未决。更令人担忧的是，高达35%的横纹肌样瘤患者携带胚系突变，形成横纹肌样瘤易感综合征(RTPS)，其临床预后显著差于体细胞突变患者。在此背景下，Müller等人在《Acta Neuropathologica Communications》报道的这例三岁男性AT/RT病例，犹如黑暗中的萤火虫，为我们照亮了SWI/SNF复合物双重扰动的新天地。

研究人员运用多组学技术手段展开探索。关键实验技术包括：基于Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip的甲基化分型将肿瘤划分为ATRT-TYR亚型；Illumina TrueSight Oncology 500 panel进行二代测序(NGS)检测体细胞突变；OncoScan芯片分析拷贝数变异；脑脊液来源的细胞游离DNA(cfDNA)液体活检进行动态监测。肿瘤样本来自3岁男性患者的 cerebellar tumor resection specimen。

案例展示

患儿表现为头痛呕吐伴意识状态改变，MRI显示右侧小脑占位。术中发现肿瘤毗邻脑干仅实现次全切除，Rickham储液囊为后续脑室内化疗和脑脊液监测创造条件。组织病理显示胚胎性恶性肿瘤伴SMARCB1/INI1核表达缺失，而SMARCA4/BRG1染色保留。甲基化分型确认为ATRT-TYR亚型，拷贝数变异谱未见典型异常。

分子特征

NGS检测到SMARCB1 c.1175del(p.Pro392Argfs*100)移码突变，变异等位基因频率(VAF)达88%。该突变导致C端延长而非提前终止，经OncoScan证实伴随22号染色体拷贝数中性杂合性缺失(CNN-LOH)，完美解释SMARCB1蛋白的完全缺失。同时检测到SMARCA4 c.3484G>A(p.Gly1162Ser)杂合错义突变，VAF为56%，位于螺旋酶C端结构域。尽管生物信息学预测其具致病性，但按ACMG指南仍归类为意义未明变异。胚系检测排除RTPS，证实所有变异均为体细胞起源。

治疗监测与疾病演进

患儿接受SIOPE ATRT01方案化疗（多柔比星/异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷与长春新碱/环磷酰胺/放线菌素D交替），并行质子放疗。液体活检动态监测显示：SMARCB1突变VAF在治疗期间波动于2.1-10.7%，而SMARCA4突变VAF始终低于2.4%。治疗结束九个月后，MRI显示疾病稳定，但脑脊液cfDNA中SMARCB1 VAF异常升高，三个月后影像学证实转移复发。值得注意的是，复发样本中SMARCA4变异消失，提示其可能存在于诊断时的亚克隆而非复发主导克隆。

讨论与展望

本研究首次揭示SMARCB1纯合缺失与SMARCA4杂合变异共存的分子景观。对89例SMARCB1缺失型AT/RT的回顾性分析显示，仅一例同时携带两个基因的杂合变异，凸显本案例的独特性。SMARCA4 p.G1162S变异在髓母细胞瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病和肺腺癌中均有报道，其位于ATP酶结构域的功能重要性暗示其可能通过影响SWI/SNF复合物活性参与肿瘤演进。

特别值得关注的是，ATRT-TYR亚型在大于1岁患儿中通常预后较好，但本案例出现早期复发，提示SMARCA4变异可能改变疾病自然史。液体活检技术在此成功实现分子残留病灶(MRD)的超影像学预警，为中枢神经系统肿瘤的精准监测树立新标准。未来需建立各肿瘤实体的MRD阈值，以优化个性化治疗决策。

这项研究如同在分子肿瘤学的星图上标注了一颗新星，不仅拓展了SWI/SNF复合物在AT/RT发病机制中的认知边界，更通过液体活检技术的创新应用，为改善这类难治性肿瘤的临床管理提供了切实可行的路径。当基因组学的望远镜对准罕见变异，我们或许能发现征服常见肿瘤的通用法则。