基于MRI的阿尔茨海默病边缘系统共病理检测：影像标记物、认知关联与预后价值

《Alzheimer's Research & Therapy》：Detecting limbic predominant neurodegenerative co-pathologies in vivo in Alzheimer’s disease: magnetic resonance imaging markers, cognitive correlates, and prognosis

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中常见的边缘系统非AD共病理（如LATE和AGD）缺乏活体生物标记物的难题，通过分析尸检验证的AD纯病理与AD混合病理的脑萎缩模式，建立了基于MRI的皮层-海马灰质比率标记物。研究发现该标记物可有效区分病理类型，AD+型萎缩与更严重的记忆损害和MCI阶段更快的临床衰退相关，而皮层萎缩程度是预测疾病进展的主要指标，为AD精准诊疗提供了重要影像学工具。

　　

在阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)研究领域，一个日益凸显的挑战是患者大脑中经常同时存在多种神经退行性病理变化。尽管AD典型的淀粉样斑块和tau蛋白缠结是诊断的核心依据，但尸检研究发现超过半数的AD患者大脑中还存在边缘系统主导的非AD共病理，特别是边缘系统 predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE，边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病)和argyrophilic grain disease (AGD，嗜银颗粒病)。这些"混搭"的病理改变使得临床表现更加复杂，而且与单纯的AD病理相比，往往伴随着更快速的认知衰退和更差的预后。

目前临床实践中，我们能够通过脑脊液检测或正电子发射断层扫描(PET)轻松识别AD的病理特征，但对于这些非AD共病理，却缺乏可靠的活体生物标记物。这就如同医生能够诊断主要疾病，却对并发的次要疾病"视而不见"，严重影响了对患者预后的准确判断和治疗策略的优化。尤其随着抗淀粉样蛋白疗法的发展，识别这些共病理变得更为重要，因为它们的存可能会影响治疗效果。

针对这一挑战，Richter等人在《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上发表了一项创新性研究，旨在开发一种基于磁共振成像(MRI)的生物标记物，用于在活体状态下检测AD中的边缘系统非AD共病理。研究人员假设，伴有非AD共病理的AD患者(称为AD+)会表现出更严重的海马体萎缩，而"纯"AD患者则会在AD典型的皮层区域显示更明显的萎缩。

为验证这一假设，研究团队设计了一个巧妙的两阶段实验。首先，他们利用阿尔茨海默病神经成像倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)数据库中经过尸检病理确认的患者作为"推导队列"，其中包括36例"纯"AD患者和39例AD+患者(AD伴有边缘系统TDP-43病理和/或AGD)。通过分析这些患者生前在轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)或轻度痴呆阶段的MRI数据，研究人员发现特定脑区的灰质(gray matter, GM)与海马体的比率能有效区分两种病理类型。

具体而言，研究人员采用基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry, VBM)技术分析脑结构影像，发现梭状回、前扣带皮层、胼胝体下皮层和颞极这四个区域与海马的灰质比率在"纯"AD和AD+患者间存在显著差异。AD+患者表现为海马萎缩更严重，但中间Braak分期区域的皮层萎缩较轻。基于这些发现，研究团队构建了一个皮层-海马比率标记物，其在区分两种病理类型时曲线下面积(area under the curve, AUC)达到0.79，显示出良好的判别能力。

在验证阶段，研究人员将这个标记物应用于更大的独立临床队列，包括224例MCI患者和221例轻度痴呆患者。结果证实，被归类为AD+型萎缩模式的患者确实表现出更严重的记忆损害，且在MCI阶段，这些患者的临床衰退速度更快。然而，在轻度痴呆阶段，两组患者的预后差异不再显著，提示海马萎缩的预后价值随疾病阶段而变化。

值得注意的是，研究还发现与tau病理相关的皮层萎缩程度是预测临床进展的主要指标。通过多元回归分析，研究人员证实代表tau病理的皮层阿尔茨海默病meta区域(包括角回、后扣带皮层和颞下回)的灰质体积，而非海马体积，是预测迷你精神状态检查(Mini-Mental Status Exam, MMSE)和临床痴呆评级总和(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB)年度变化的最强预测因子。

本研究的主要技术方法包括：利用ADNI数据库的尸检验证队列和临床队列；采用基于体素的形态测量学进行MRI图像处理；通过受试者工作特征曲线分析确定分类阈值；使用神经心理学评估工具测量认知功能；运用多元回归分析评估预测因子。

研究结果

皮层-海马比率在推导队列中显著区分AD和AD+

在尸检验证的推导队列中，研究人员发现梭状回、前扣带皮层、胼胝体下皮层和颞极与海马的灰质比率在"纯"AD和AD+患者间存在显著差异。这四个区域均属于中间Braak分期区域(III-IV期)，在AD的MCI和轻度痴呆阶段常见tau蛋白积累。将这四个区域的比率平均后，获得的综合指标能有效区分两种病理类型，最佳阈值为0.858。

AD+分类患者表现出更严重的记忆损害

在临床验证队列中，被归类为AD+型萎缩的患者表现出更严重的情景记忆损害，这一现象在MCI阶段尤为明显。在轻度痴呆阶段，AD+分类患者虽然在记忆测试中表现较差，但差异程度较MCI阶段有所减小。此外，"纯"AD分类患者在轻度痴呆阶段显示出更明显的执行功能损害，表现为轨迹制作测验A部分(Trail-Making-Test A, TMT-A)完成时间更长。

MCI阶段AD+分类患者临床进展更快

对随访数据的分析显示，在MCI阶段，AD+分类患者的临床衰退速度显著快于"纯"AD分类患者。具体表现为MMSE分数年度下降更多(-1.73±2.12 vs. -1.04±1.74分/年)和CDR-SB年度增加更大(1.01±1.15 vs. 0.69±0.98分/年)。然而，在轻度痴呆阶段，两组患者的临床进展速度无显著差异。

皮层萎缩是临床进展的主要预测因子

多元回归分析表明，代表tau病理的阿尔茨海默病meta区域的灰质体积是预测MMSE和CDR-SB年度变化的最强预测因子，这一发现在MCI和轻度痴呆阶段均成立。相比之下，海马体积对临床进展的预测价值有限，特别是在轻度痴呆阶段。

讨论与结论

本研究通过创新的影像学方法，成功建立了一个能够区分AD纯病理与混合病理的生物标记物。皮层-海马比率标记物不仅有助于理解不同病理类型对应的脑结构改变模式，更具有重要的临床应用价值。

研究发现支持了"病理累积效应"假说，即非AD共病理的存在可能使患者在AD病理负担较轻的情况下就出现症状，因为这两种病理的效应是叠加的。这解释了为什么AD+患者海马萎缩更严重，但皮层萎缩相对较轻——他们的AD病理可能尚未达到"纯"AD患者的严重程度时，就因为共病理的存在而出现了临床症状。

从临床实践角度，这一标记物具有多重意义。首先，它有助于识别那些可能经历更快疾病进展的患者，特别是在MCI阶段，这对预后评估和治疗决策具有指导价值。其次，随着抗淀粉样蛋白疗法的发展，这一标记物可能帮助识别那些尽管存在共病理，但仍可能从抗淀粉样蛋白治疗中受益的患者，因为他们的AD病理可能相对较轻。

研究的局限性包括主要基于典型遗忘型AD患者，对非典型AD变体的适用性有待验证，以及神经心理学评估工具对特定认知域（如梭状回相关的面部识别功能）的敏感度不足。未来研究需要在独立尸检队列中进一步验证这一标记物的准确性，并探索其在预测抗淀粉样蛋白治疗反应方面的价值。

总之，Richter等人的研究为AD中非AD共病理的活体检测提供了实用的影像学工具，强调了皮层萎缩在预测疾病进展中的核心作用，为AD的精准医疗奠定了基础。这一创新方法有望在临床实践中改善患者分层、预后评估和治疗选择，推动AD研究向更加个体化的方向发展。