镁稳态在癌症研究中的全景图：大规模组学研究与单细胞测序验证

《Biological Procedures Online》：Pan-Cancer Landscape of Magnesium Homeostasis: Bulk Omics Research and Single-Cell Sequencing Validation

镁稳态失调与33种癌症的进展及预后相关，研究显示镁相关基因（如ANK3、CNNM2）低表达与更好预后显著相关。通过单细胞测序和TCGA数据分析发现，镁稳态分数（MHS）与肿瘤免疫微环境（TIME）、免疫检查点基因（如VTCN1、ICOSLG）及化疗敏感性相关，并影响MSI和TMB水平。TRPM7和CNNM2被确认为核心调控基因，其表达与肿瘤进展呈负相关。研究证实镁稳态是癌症预后新生物标志物，靶向相关基因（如CNNM2抑制剂、TRPM7激活剂）或可协同免疫疗法增强疗效。

　　镁是人体细胞内含量第二丰富的阳离子，其在细胞代谢和功能调控中扮演着至关重要的角色。然而，关于镁稳态与癌症之间的关系，目前研究仍较为有限。本文旨在通过系统分析33种癌症类型中镁稳态相关基因的表达、功能及其对肿瘤进展和免疫调控的影响，揭示镁稳态在癌症治疗中的潜在价值。研究发现，镁稳态相关基因在多数肿瘤组织中表达显著下调，这种下调与改善的预后密切相关。同时，镁稳态评分（MHS）在癌症中呈现降低趋势，与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、免疫功能异常以及免疫检查点基因表达相关。这些结果表明，镁稳态不仅影响肿瘤的进展，还可能作为预测癌症患者预后的生物标志物。

镁稳态与细胞的多种基本功能密切相关，例如DNA转录、蛋白质合成、能量代谢等。镁作为ATP的辅因子，参与超过600种酶促反应，对细胞生长和代谢具有深远影响。此外，镁还参与调节免疫系统的正常运作，包括先天免疫和适应性免疫的响应。镁缺乏会促进炎症反应，增强免疫细胞的氧化爆发，进而可能促进肿瘤的发展。同时，镁稳态的变化也会影响细胞周期的进程，降低细胞增殖能力。因此，维持适当的镁稳态对于细胞的正常生理功能至关重要。

在本研究中，我们利用多种生物信息学方法，如单细胞测序、基因表达差异分析、拷贝数变异（CNV）分析、单核苷酸变异（SNV）分析、甲基化分析、药物敏感性分析以及免疫相关基因的表达分析，对镁稳态相关基因进行了深入研究。研究发现，镁稳态相关基因在不同癌症中存在显著的表达差异。例如，在肾癌（KICH）和结直肠癌（COAD）中，ANK3、CNNM2等基因的表达水平显著下降，而在其他类型的癌症中，如肺腺癌（LUAD）和胃癌（STAD）中，CNNM1和CNNM4的表达水平则呈现上调趋势。这些差异表明，镁稳态相关基因在不同癌症中的作用可能具有多样性，且其表达变化可能与肿瘤的进展和预后密切相关。

研究进一步揭示了镁稳态与免疫系统之间的关系。通过分析免疫细胞的组成和功能，发现镁稳态评分与多种免疫细胞的丰度存在显著正相关，例如幼稚B细胞、浆细胞、记忆性CD4+ T细胞等，同时与某些免疫抑制细胞如活化的髓源性抑制细胞（MDSC）和中性粒细胞呈现负相关。这表明镁稳态可能在调控免疫微环境方面发挥重要作用，影响免疫细胞的浸润和功能。此外，镁稳态评分与免疫检查点分子、免疫激活基因和免疫抑制基因的表达也存在显著关联，进一步支持镁稳态在肿瘤免疫调控中的关键作用。

通过分析肿瘤微环境的组成，发现镁稳态评分与多种免疫相关指标密切相关。例如，在肝细胞癌（LIHC）中，高镁稳态评分与微卫星不稳定性（MSI）呈正相关，可能通过影响免疫功能改善患者的生存率。而在某些癌症类型中，如乳腺癌（BRCA）和卵巢癌（OV），镁稳态评分与肿瘤突变负荷（TMB）和TIDE评分呈负相关，提示镁稳态可能在抑制免疫逃逸和提高免疫治疗效果方面具有潜力。这些发现为利用镁稳态作为免疫治疗的预测和预后标志物提供了依据。

研究还发现，镁稳态评分与多种癌症的预后指标显著相关。例如，在肾癌（KIRC）和头颈鳞状细胞癌（HNSC）中，高镁稳态评分与较好的疾病特异性生存（DSS）和总生存率（OS）相关。在结直肠癌（COAD）和肺腺癌（LUAD）中，低表达的镁稳态相关基因与较好的预后相关，这可能意味着这些基因在肿瘤进展中起到促进作用。这些结果表明，镁稳态相关基因的表达水平可以作为癌症预后的参考指标。

在单细胞层面，我们对镁稳态评分与不同功能状态的关联进行了分析。结果表明，镁稳态评分与肿瘤细胞的转移、静止状态、DNA修复、上皮-间质转化（EMT）、侵袭、细胞周期、DNA损伤、凋亡、缺氧和增殖等功能状态存在显著的负相关。这提示镁稳态可能通过抑制这些功能状态来发挥抗肿瘤作用。此外，镁稳态评分与免疫细胞的浸润程度也存在关联，表明镁稳态在调控肿瘤微环境和免疫反应中具有重要作用。

研究还探讨了镁稳态与免疫治疗响应标志物之间的关系。结果显示，镁稳态评分与微卫星不稳定性（MSI）呈正相关，与肿瘤突变负荷（TMB）和TIDE评分呈负相关。这些指标目前被认为是免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的重要预测因子。因此，镁稳态可能成为免疫治疗效果的重要参考指标，为个性化治疗提供新的思路。

此外，我们对肾癌（KIRC）的微环境进行了单细胞转录组分析，发现不同细胞类型中镁稳态评分存在显著差异。例如，CD8+ T细胞和肥大细胞的镁稳态评分较高，而单核细胞和巨噬细胞的评分较低。这表明镁稳态可能在调控肿瘤微环境的免疫细胞组成方面发挥关键作用。通过调节镁稳态相关基因的表达或活动，可能能够改变肿瘤微环境，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存，提高患者的治疗效果。

综上所述，镁稳态在癌症的免疫调控和治疗响应中具有重要作用。其相关基因的表达变化可能影响肿瘤的进展和患者的预后。通过综合分析不同癌症类型中的镁稳态相关基因，我们可以更好地理解镁稳态在肿瘤发展和免疫微环境中的调控机制。然而，目前的研究仍存在一定的局限性，例如对镁稳态与免疫治疗的具体机制尚不完全清楚，且需要进一步的临床验证。未来的研究应关注镁稳态与肿瘤免疫之间的具体分子机制，探索其在癌症治疗中的应用潜力，并通过严谨的体外和体内实验验证相关发现。这些研究将有助于推动镁稳态在癌症治疗中的实际应用，为改善患者预后提供新的治疗策略。