自身免疫性皮肤病的表观遗传调控机制：从新型生物标志物到治疗新策略

本综述系统阐述了DNA甲基化、组蛋白修饰（包括新兴的代谢相关修饰）和非编码RNA(ncRNAs)三大表观遗传机制在自身免疫性皮肤病(AISDs)中的核心作用，揭示了表观遗传失调与免疫功能障碍、皮肤屏障受损之间的动态互作网络，为开发高精度诊断标志物和恢复免疫稳态的新疗法提供了理论依据。

　　

当我们观察银屑病患者皮肤上厚厚的鳞屑、特应性皮炎患者难以忍受的瘙痒，或是系统性红斑狼疮患者面部的蝶形红斑时，不禁会问：为什么免疫系统会对自己最大的器官——皮肤——发起攻击？自身免疫性皮肤病（Autoimmune Skin Diseases, AISDs）正是一类因免疫耐受被打破、免疫系统异常攻击皮肤抗原导致的复杂疾病。尽管糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂（如利妥昔单抗、奥马珠单抗）等现有疗法能一定程度控制病情，但长期有效缓解仍面临挑战，患者常出现药物反应差异、长期免疫抑制带来的不良反应以及高复发率等问题。更为棘手的是，传统的遗传学理论难以完全解释为何具有相同遗传背景的个体在不同环境暴露下疾病表现迥异。

近年来，表观遗传学（Epigenetics）的兴起为解决这一难题提供了全新视角。它如同一位精巧的“基因开关”调控者，在不改变DNA序列的前提下，通过化学修饰动态调控基因的表达水平，完美诠释了环境因素如何与遗传易感性相互作用，最终导致慢性炎症的持续。这篇发表在《Clinical Epigenetics》上的综述，由赖星月、黄继林等研究者共同完成，系统性地梳理了表观遗传学在AISDs领域的最新进展，为我们理解疾病本质和开发新疗法绘制了一幅详尽的“地图”。

为了深入剖析表观遗传机制在AISDs中的作用，研究人员主要依托于对大量已有研究的系统梳理和整合分析。关键技术方法包括：单细胞多组学技术（如scATAC-seq结合scRNA-seq），用于在单个细胞水平解析染色质可及性与基因表达的关系；三维基因组分析技术（如Hi-C），用于揭示基因组空间结构在疾病中的改变；以及全基因组甲基化分析、组蛋白修饰谱分析和非编码RNA表达谱分析等，这些方法共同构成了从分子到细胞、再到组织层面的多层次研究体系。研究涉及的样本来源广泛，包括来自AISDs患者（如SLE、银屑病、AD等）的皮肤组织、外周血单个核细胞（PBMCs）、CD4⁺ T细胞等临床样本，以及在特定研究部分使用的细胞系（如HaCaT人永生化角质形成细胞）和疾病动物模型。

表观遗传学的发展轨迹

表观遗传学的概念由Conrad Waddington于1942年首次提出，将其定义为“基因型产生表型的机制”。随后的里程碑发现包括：1953年Wyatt GR鉴定出5-甲基胞嘧啶作为第一个化学DNA表观遗传标记；1964年Allfrey等证实组蛋白修饰（如乳酰化）可直接调节转录。近年来，随着人类表观基因组计划的启动、首款表观遗传药物获FDA批准，以及iPSC（诱导多能干细胞）重编程技术的出现，表观遗传学进入了具有深远临床意义的转化阶段。单细胞多组学等技术的进步，使得在单个细胞内整合分析染色质可及性和基因表达成为可能。

AISDs的发病机制

AISDs包括银屑病、特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、硬皮病（Systemic Sclerosis, SSc）和大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid, BP）等。其发病涉及遗传易感性、环境诱因、免疫失调和屏障功能障碍的多方面相互作用。例如，SLE以产生针对自身组织的高亲和力自身抗体为特征；银屑病的核心是IL-23/Th17炎症轴的异常激活；而AD则与皮肤屏障功能受损（如丝聚蛋白FLG基因突变）和2型炎症主导的免疫激活密切相关。

表观遗传调控在皮肤免疫和自身免疫性皮肤病中的作用

表观遗传机制是连接外部刺激与基因表达的关键接口。其主要通过三种核心机制发挥作用：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。

DNA甲基化

DNA甲基化是指在CpG二核苷酸中胞嘧啶上添加甲基的可逆修饰，通过沉默基因表达来调控细胞分化、基因组稳定性和环境反应。在AISDs中，DNA甲基化失调是致病的关键环节。

• •
  SLE与低甲基化：SLE患者CD4⁺ T细胞存在全基因组低甲基化，导致ITGAL（CD11a）、TNFSF7（CD70）等自身免疫相关基因过度表达，增强T细胞自身反应性。microRNA-126可通过靶向DNMT1 mRNA的3‘UTR，促进自身免疫基因调控序列的去甲基化，驱动T、B细胞的自身免疫反应。
• •
  银屑病与甲基化失衡：银屑病皮损中同时存在811个低甲基化和3510个高甲基化CpG位点。MHC区域遗传变异（如HLA-C附近）可通过诱导SIK3基因体等位点的低甲基化来调节疾病易感性。而Munro微脓肿的早期形成与DNA高甲基化相关，后者可抑制AP-1转录因子结合，激活炎症通路。
• •
  AD与低甲基化：AD患者单核细胞中FcεRIγ亚基基因启动子显著低甲基化，导致其表达异常升高，放大IgE介导的炎症信号。全基因组分析发现儿童AD与golli-mbp基因座内甲基化缺失相关。
• •
  SSc与高甲基化：SSc中，FLI1基因启动子区域的高甲基化导致这个胶原合成强效抑制因子被沉默，从而促进皮肤纤维化。TGF-β信号通路上调DNMT3A和DNMT1表达，导致SOCS3基因启动子高甲基化，解除对JAK2/STAT3通路的抑制，驱动病理性纤维化。

新兴的组蛋白翻译后修饰

组蛋白修饰是通过在组蛋白N端尾添加各种化学基团（如乙酰基、甲基、磷酸化、泛素等）来改变染色质结构和功能的化学修饰。近年来，多种新型组蛋白修饰的作用被揭示。

• •
  乳酰化（Lactylation）：由组蛋白乙酰转移酶p300催化，受乳酸浓度直接调控。在缺氧、炎症或高糖酵解条件下，乳酸积累驱动乳酰化水平升高。虽然AISDs中直接证据尚有限，但角质形成细胞在炎症状态下糖酵解增强，其乳酰化修饰可能通过调节IL-8等趋化因子表达促进中性粒细胞浸润。
• •
  瓜氨酸化（Citrullination）：由肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）催化，将组蛋白上的精氨酸转化为瓜氨酸。在银屑病中，PAD1活性降低会损害角蛋白K1的瓜氨酸化，破坏表皮屏障功能。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）中的瓜氨酸化LL37（citLL37）可作为T细胞自身抗原，促进银屑病和SLE中的自身免疫反应。在SLE中，A20蛋白的遗传变异（如rs2230926）通过上调PAD4表达促进蛋白瓜氨酸化和NETs形成。
• •
  巴豆酰化（Crotonylation）：由p300/CBP和MOF催化，可增强转录活性。在银屑病中，S100A7蛋白第49位赖氨酸（K49）的巴豆酰化缺陷会增强其与RAGE受体的结合，激活AKT/mTOR通路，驱动角质形成细胞过度增殖。SLE患者PBMCs中蛋白赖氨酸巴豆酰化显著失调，促进免疫细胞跨内皮迁移。
• •
  琥珀酰化（Succinylation）：指琥珀酰基从琥珀酰辅酶A共价连接到赖氨酸残基上。在白癜风中，SIRT7通过抑制Ezrin（EZR）第60位赖氨酸（K60）的琥珀酰化来损害黑素生成。琥珀酰化还可调节T细胞代谢重编程，可能影响Th17细胞分化。
• •
  SUMO化（SUMOylation）：涉及小泛素样修饰物（SUMOs）共价连接到靶蛋白的赖氨酸残基上。在瘢痕疙瘩成纤维细胞中，SUMO1过表达增强Smad4的SUMO化，促进TGF-β介导的增殖和胶原沉积。SUMO化还通过调节IκBα影响NF-κB炎症活性。
• •
  羟基异丁酰化（Khib）：EP300是关键的Khib形成酶。SLE患者PBMCs中鉴定出1295个差异Khib位点，富集于补体 cascade、凝血途径等。Khib与巴豆酰化（Kcr）协同调节白细胞跨内皮迁移。
• •
  棕榈酰化（Palmitoylation）：棕榈酰转移酶ZDHHC5催化NLRP3的LRR结构域棕榈酰化，促进NLRP3-NEK7复合物形成，激活caspase-1，驱动IL-1β和IL-18成熟释放。在银屑病中，ZDHHC2是pDC（浆细胞样树突状细胞）介导的炎症反应的关键驱动因子。在AD中，ZDHHC13介导的蛋白棕榈酰化是保护皮肤免受AD侵害的关键机制。

非编码RNA

ncRNAs在调控细胞增殖、凋亡、细胞周期和DNA甲基化等多种细胞过程中是关键因子。主要包括microRNAs（miRNAs）和长链非编码RNA（lncRNAs）。

• •
  miRNAs：通过促进靶mRNA降解或抑制其翻译来发挥作用。在银屑病中，角质形成细胞来源的小细胞外囊泡（sEVs）递送的miR-381-3p可通过缓解UBR5和FOXO1对Th1/Th17细胞极化的抑制，驱动炎症。在SLE中，miR-146a表达降低导致其对IRAK1和TRAF6的抑制减弱，致使I型干扰素（IFN-I）通路持续激活，与光敏感相关。miR-125a下调导致其靶基因KLF13表达升高，进而促进RANTES（CCL5）过度产生，参与狼疮皮炎和肾炎的发病。
• •
  lncRNAs：常作为竞争性内源RNA（ceRNA）发挥作用。在SLE中，linc00513内的功能性单核苷酸多态性（SNPs）可增强其启动子活性，促进STAT1/STAT2磷酸化，放大I型干扰素信号。lncRNA00892通过与异质核核糖核蛋白K（hnRNP K）相互作用上调CD40L表达，促进T-B细胞接触和自身抗体产生。在银屑病中，lncRNA Inc-SPRR2G-2（SPRR2G）通过激活STAT3信号通路促进角质形成细胞增殖。Lnc-GDA-1通过调节FOXM1表达，介导银屑病角质形成细胞的增殖和炎症。

靶向表观遗传的治疗前景

针对表观遗传机制的疗法为AISDs的治疗带来了新希望。

• •
  甲基化调控：在AD中，恢复T细胞中Dnmt1活性可减轻Th2型免疫偏倚。去甲基化剂5-氮杂胞苷在银屑病临床前模型中可逆转SHP-1基因启动子去甲基化带来的影响。普鲁卡因胺可通过纠正T细胞中异常的甲基化改善SLE症状。粪菌移植（FMT）可通过上调S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提高整体DNA甲基化水平，从而缓解SLE表现。
• •
  组蛋白修饰调控：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如恩替诺特（Entinostat）可通过抑制Th17分化和角质形成细胞激活，改善银屑病样炎症。帕金抑制剂（如Cl-酰胺）可减少银屑病模型中的组蛋白H3瓜氨酸化、NETs形成和皮肤炎症。针对S100A7异常巴豆酰化、STING棕榈酰化（如抑制剂C-176）等特定修饰的干预策略也显示出治疗潜力。
• •
  非编码RNA调控：抑制HOTAIR可减少黑色素瘤的侵袭和转移。靶向LL37与清道夫受体的相互作用可抑制炎症级联反应。基于CRISPR-dCas9系统的表观遗传编辑技术，通过将dCas9与表观酶修饰酶（如DNMT3A, TET1）融合，能够实现特定基因位点的精准甲基化/去甲基化调控，为基因治疗开辟了新途径。

结论与意义

本综述强调，表观遗传机制是AISDs中调控免疫反应、皮肤屏障完整性和慢性炎症的核心主宰者。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的失调共同构成了疾病发生发展的表观遗传基础。将这些表观遗传学见解转化为临床实践，对于改善患者预后具有重大意义。表观遗传生物标志物有望实现更早、更精确的诊断，而针对DNA甲基转移酶、组蛋白修饰酶或特定非编码RNA的疗法，可能以比当前免疫抑制方案更高的特异性恢复免疫稳态和屏障功能。尽管挑战犹存，例如许多新型组蛋白修饰在AISDs中的功能仍在探索中，以及不同表观遗传层之间的相互作用尚未完全阐明，但将表观遗传学方法整合到AISDs的管理中，有望彻底改变治疗范式，为全球患者带来持久缓解和更高生活质量的希望。