基于东亚人群多基因风险评分构建非酒精性脂肪肝病风险预测模型及其临床意义

《Genes & Nutrition》：Association of non-alcoholic fatty liver polygenic risk scores with the incident and progressive non-alcoholic fatty liver disease in Chinese population

本研究针对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）在东亚人群中的遗传风险评估需求，通过整合东亚人群基因组关联研究（GWAS）数据，构建了包含PNPLA3 rs2896019、rs3810622、TM6SF2 rs58542926和GCKR rs1260326四个SNP的多基因风险评分模型（PRS-EA）。验证结果显示，PRS-EA高分者（≥2.23）发生NAFLD和疾病进展的风险分别增加53%和50%，且与脂代谢异常和高血压存在显著交互作用。该模型为东亚人群NAFLD精准防控提供了重要工具。

　　

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为全球范围内日益严重的健康问题，影响着约38%的全球人口。在中国，这一形势尤为严峻，NAFLD患病率已从2008-2010年的25.4%攀升至2015-2018年的32.3%。这种疾病谱系从简单的肝脂肪变性可进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），同时还与心血管疾病、某些癌症和慢性肾病等肝外不良条件的高风险相关。然而，并非所有患者都会经历不良结局，这凸显了识别高进展风险患者的迫切需求。

遗传因素在NAFLD的发生和进展中起着至关重要的作用。全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个与NAFLD相关的遗传位点，其中四个变异尤为突出：PNPLA3 rs738409（参与脂滴代谢调节）、TM6SF2 rs58542926（参与极低密度脂蛋白分泌）、GCKR rs1260326（调节糖酵解）和MBOAT7 rs641738（参与脂质重塑）。鉴于这些位点通过不同机制影响疾病，仅依靠单一遗传位点进行NAFLD风险分层显然不足。因此，多基因风险评分（PRS）被开发出来，以系统评估个体的遗传易感性。

然而，现有的PRS模型主要基于欧美人群的GWAS开发，包括肝脏脂肪含量评分（PRS-HFC）和经HSD17B13 rs72613567调整的评分（PRS-5）。由于NAFLD是一种受遗传和环境因素复杂相互作用影响的多因素疾病，且这种相互作用在不同人群间存在差异，这些PRS模型的跨种族适用性有限。例如，PNPLA3 rs738409的小等位基因频率在美洲人群中为48%，在非洲人群中为11.8%，在东亚人群中为50%，在中国人群中为38%。此外，中国在经济背景、饮食习惯和体力活动水平等NAFLD风险因素上也表现出与欧美人群不同的模式。这种变异性凸显了直接将风险模型跨人群移植的挑战。

为此，周等人发表在《Genes & Nutrition》上的研究旨在通过利用东亚人群的GWAS数据，开发一个针对东亚人群的PRS模型（PRS-EA），并利用中国开滦队列探讨该模型与NAFLD发生和进展的关联。

研究人员主要通过整合已发表的东亚人群NAFLD全基因组关联研究进行荟萃分析来构建PRS-EA模型，随后在中国开滦队列（一个基于社区的大型前瞻性研究）中通过巢式病例对照研究和队列研究进行验证。关键技术方法包括：系统性文献检索和荟萃分析确定与NAFLD相关的单核苷酸多态性（SNP）；基于连锁不平衡分析和基因组显著性筛选最佳SNP组合构建PRS-EA模型；利用开滦队列的基因分型数据（使用Illumina Infinium ASA多疾病芯片）计算个体PRS-EA得分；通过条件逻辑回归和Cox比例风险回归模型分别评估PRS-EA与NAFLD发病及进展的关联；并分析PRS-EA与代谢因素（如血脂、高血压）的交互作用。

PRS-EA模型的构建

通过荟萃分析整合了6项研究中的7个人群数据，初步确定了10个候选SNP。经过异质性检验、发表偏倚评估以及连锁不平衡（LD）分析（r2 > 0.8）后，最终筛选出四个相互独立的SNP用于构建PRS-EA模型：PNPLA3基因上的rs2896019和rs3810622，TM6SF2基因上的rs58542926，以及GCKR基因上的rs1260326。PRS-EA的计算公式为：PRS-EA = (0.60 × rs2896019风险等位基因数) + (0.53 × rs3810622风险等位基因数) + (0.46 × rs58542926风险等位基因数) + (0.29 × rs1260326风险等位基因数)。值得注意的是，在PNPLA3基因区域，研究者选择了rs2896019而非常用的rs738409，因为荟萃分析显示rs2896019在东亚人群中对NAFLD的效应值更大（系数：0.60 vs. 0.45），且统计学显著性更高（P值：1.60×10^-53 vs. 3.29×10^-33）。

PRS-EA与NAFLD发病风险的关联

在包含528对病例和对照的巢式病例对照研究中，限制性立方样条分析显示PRS-EA与NAFLD发病风险之间存在L形剂量反应关系。将PRS-EA得分前15%（≥2.23）的个体定义为高遗传风险组后，条件逻辑回归分析表明，在调整了年龄、BMI、吸烟饮酒状况、血脂异常、高血压和糖尿病等多种因素后，高遗传风险与NAFLD发病风险增加53%显著相关（比值比OR为1.53，95%置信区间CI为1.03-1.26）。此外，研究还发现高PRS-EA与高甘油三酯（TG）、高总胆固醇（TC）或腰围（WC）增加存在正向的联合效应，同时具备高遗传风险和这些代谢异常因素的个体患病风险最高。

PRS-EA与NAFLD疾病进展的关联

对426名轻度NAFLD患者进行的平均6.12年的随访队列研究显示，146名患者进展为中度或重度NAFLD。Kaplan-Meier曲线和log-rank检验表明，高遗传风险组的疾病进展发生率密度显著高于低风险组（76.11/1000人年 vs. 49.83/1000人年）。Cox回归分析显示，高PRS-EA与NAFLD进展风险增加50%相关（风险比HR为1.50，95% CI为1.03-2.20）。分层分析发现，高血压对PRS-EA与NAFLD进展的关联存在显著的效应修饰作用（交互作用P=0.015），高PRS-EA在高血压患者中带来的进展风险（HR=3.07）远高于非高血压患者（HR=1.22）。

研究结论与意义

本研究成功构建并验证了一个针对东亚人群的NAFLD多基因风险评分模型PRS-EA。该模型与欧美人群开发的PRS模型（如PRS-HFC和PRS-5）在包含的遗传位点上存在差异（例如未包含MBOAT7 rs641738，但在PNPLA3区域选择了不同的主导SNP），凸显了NAFLD遗传结构的种族特异性。PRS-EA能独立于传统代谢危险因素，有效预测中国人群中NAFLD的发病和疾病进展风险。更重要的是，研究发现高遗传风险与脂代谢异常（如高TG、中心性肥胖）在NAFLD发病中存在协同作用，而高血压则会显著放大高遗传风险个体NAFLD进展的风险。

这项研究的意义在于，PRS-EA为在东亚人群中进行NAFLD的早期风险识别和高危个体分层提供了重要的遗传学工具。研究结果强调，对于具有高遗传风险的个体，积极管理血脂、控制体重和严格调控血压，对于预防NAFLD发生和延缓其进展可能具有至关重要的作用。未来研究需要在更广泛的东亚人群中进行验证，并纳入更多遗传位点和更精确的肝脏脂肪定量方法（如磁共振成像），以进一步提升模型的准确性和普适性。