综述：干燥综合征中唾液腺细胞衰老的研究现状与新型治疗方向

本综述系统阐述了干燥综合征（SS）中唾液腺（SG）细胞衰老的核心机制及其治疗前景。文章聚焦氧化应激、端粒缩短、DNA损伤和衰老相关分泌表型（SASP）等多重通路，揭示了细胞衰老在SS发病中的关键作用，并探讨了包括Senolytics（如Dasatinib+Quercetin）、信号通路调节剂（如雷帕霉素、二甲双胍）、抗氧化干预及细胞疗法（如MSCs、CAR-T）在内的多种靶向衰老的新型治疗策略，为SS的病理机制理解和临床治疗提供了新视角。

　　

引言

干燥综合征（Sj?gren's syndrome, SS）是一种主要影响外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，以口干、眼干为主要特征，其发病机制尚不完全清楚。近年研究表明，唾液腺（salivary gland, SG）细胞衰老在SS发病机制中扮演关键角色。衰老机制可能作为连接分子异常与临床表型的关键病理枢纽。在感染、环境因素和免疫失调等因素的侵袭下，SG细胞经历氧化应激、端粒缩短和DNA损伤，最终走向衰老。衰老细胞失去增殖能力并分泌衰老相关细胞因子，触发炎症和免疫反应，加剧疾病进展。阐明SG细胞衰老的机制有望增进我们对SS发病机制的理解，并识别新的治疗靶点，为SS治疗提供新途径。

干燥综合征中唾液腺细胞衰老的机制

人类主要SG包括腮腺、颌下腺和舌下腺，小唾液腺包括唇腺、腭腺、颊腺和舌腺。唇腺由分泌腺泡细胞、肌上皮细胞和导管细胞组成。根据分化和功能状态，SG细胞可分为干细胞（SGSCs）、祖细胞（SGPCs）和上皮细胞（SGECs）。这些细胞是自身免疫攻击的靶点，并分泌促炎细胞因子，放大炎症和腺体功能障碍。SGSCs位于腺泡-导管连接处，具有自我更新和多向分化潜能。在疾病或SG损伤后，它们可分化为不同细胞类型以维持SG的结构和功能。SGPCs由干细胞分化而来，但两者在特性和功能上存在差异。SGSCs具有无限分裂和多向分化能力，而SGPCs只能分化为特定细胞类型，如腺泡细胞和导管细胞。SGECs包括腺泡细胞（唾液生成）和导管细胞（唾液转运和离子调节）。SS中SG细胞衰老主要由DNA损伤、端粒缩短和氧化应激驱动，损害分泌功能，减少唾液输出，并激活免疫反应，使疾病持续存在。

氧化应激

在SS中，氧化应激通过多个级联反应驱动SG功能障碍。核心机制始于线粒体结构异常（肿胀、膜破裂）和内质网应激，导致活性氧（ROS）过度积累，从而破坏氧化还原平衡。过量的ROS直接攻击关键细胞组分：首先，它氧化DNA碱基（例如，将鸟嘌呤氧化为8-羟基-2'-脱氧鸟苷，8-OHdG），诱导DNA双链断裂并激活DNA损伤反应（DDR）。未修复的损伤会加速细胞衰老；老年小鼠表现出唾液流量减少和唾液/血清中8-OHdG水平升高，并且在SS患者的唾液腺导管细胞中8-OHdG显著表达。其次，它氧化蛋白质（例如，羰基化），形成不溶性脂褐素沉积——这是衰老的标志。SS患者表现出显著的脂质代谢紊乱，为脂褐素的形成奠定了基础。第三，它损害线粒体自身（蛋白质/脂质/DNA），形成恶性循环。在SS中，线粒体功能障碍导致ROS过量产生，进而激活NLRP3炎症小体并释放促炎因子如IL-1β；由此产生的慢性炎症环境反馈加剧线粒体损伤（表现为肿胀、嵴结构破坏等超微结构异常），最终形成"ROS→线粒体损伤→炎症→ROS"的自我延续的恶性循环。第四，ROS激活促炎和衰老信号通路（ERK/JNK/p38 MAPK, NF-κB, p53），干扰细胞代谢和分化，并促进慢性炎症。在SS中，ROS通过影响关键信号通路（如JNK-NF-κB和PKA-CREB）损害SG功能。此外，有证据表明SS中Foxo3a表达下调会削弱抗氧化防御，导致SGSCs/SGPCs（CD133+）功能耗竭。Foxo3a是一个与衰老相关的基因，可抑制氧化应激。在导管细胞中敲除Sod2的SS小鼠模型重现了加剧的氧化应激。SOD2是一种关键的线粒体抗氧化酶，其功能是将O₂^•-转化为H₂O₂，随后H₂O₂被过氧化氢酶分解为水和氧气。这一过程是细胞防御氧化应激的核心机制之一。以上证实氧化应激确实影响SS中的SG功能。

端粒缩短

端粒是染色体末端的重复DNA序列，随着每次细胞分裂而缩短。临界缩短会破坏保护帽，模拟DNA双链断裂并激活DDR。虽然端粒酶可以补充端粒重复序列，但其活性随着年龄增长而下降；尽管没有研究直接证明SS中存在这一现象，但SGSCs的再生能力随年龄增长而下降，这可能与端粒酶活性有关。端粒缩短会抑制NAD⁺-SIRT1-PGC1α轴，将DNA损伤与线粒体功能障碍和加速衰老联系起来。在SS中，SGSCs表现出明显缩短的端粒，并且与端粒维持和衰老相关的基因ATM在原发性SS（pSS）患者的唇腺中表达上调，表明存在过度的复制应激和衰老驱动的腺体功能障碍。首先，持续的炎症微环境（例如，促炎细胞因子如IFN-α、TNF-α和IL-6）通过激活DDR通路（如ATM/p53轴）加速SGSCs的异常增殖和端粒损耗。其次，尽管ATM的上调试图修复端粒损伤，但在慢性炎症应激下，它反而加剧细胞周期停滞和衰老相关表型（如p16表达）。最终，端粒功能障碍导致SGSCs再生能力耗竭，阻止其分化为腺泡细胞，使其停滞在闰管阶段，导致p16阳性衰老细胞积累。这种"炎症-端粒损耗-衰老"级联反应解释了pSS患者SG功能进行性丧失的病理基础。

DNA损伤

DNA损伤是驱动细胞衰老的关键通路，然而SS患者SG细胞中DNA损伤与衰老之间的机制联系仍未完全阐明。研究表明，端粒缩短和氧化应激等因素可诱导DNA损伤并激活DDR。此过程激活ATM激酶，导致H2AX蛋白（组蛋白H2AX的一种修饰形式）磷酸化并形成γH2AX焦点。这些焦点既是DNA损伤的标志物，也是细胞命运的决定因素。在受辐射的SG类器官中，观察到p16、p21和衰老相关分泌表型（SASP）因子（如IL-6、MCP1、CXCL1、GDNF）的显著上调。p16和p21都是细胞周期和衰老的核心调节因子，DDR激活通过p53和p16轴等信号通路触发细胞周期停滞。值得注意的是，p16通过HUWE1-USP7-TRIP12级联加剧染色体泛素化并损害DNA修复效率。此外，缺氧条件下HIF-1α的积累进一步促进p16/p53表达，共同加速衰老过程。

在SS患者中，浸润SG的免疫细胞释放的促炎细胞因子可诱导SGSCs中p16和p21的表达，导致p16阳性细胞在基底纹状管（BSD）区域——SGPCs的微环境——积累。这一发现与在SS患者外周血单核细胞（PBMCs）中观察到的异常活跃的DDR反应（例如，G1期阻滞增强和p53磷酸化水平升高）相一致，表明DNA修复缺陷可能有助于SS发病。SS患者唇腺中p53的异常积累进一步支持了DNA损伤与腺体功能障碍之间的关联。在SS患者的SGECs中观察到TET2酶表达升高，该酶在DNA去甲基化过程中催化5mC转化为5hmC。该酶也可能影响DNA损伤修复。有趣的是，激活Sonic hedgehog（Shh）信号通路可以通过上调DNA修复基因（如Chek1和Egfr）部分恢复辐射引起的SG功能障碍。这是否适用于SS患者尚需进一步研究。

尽管当前研究揭示了连接DDR通路与细胞衰老的一般机制，但SS特异性的因果链仍未充分描绘。连接SGSCs/SGPCs中DNA损伤、DDR激活最终导致腺体功能衰退的分子事件尚未完全阐明。未来的研究应侧重于识别SS微环境中DNA损伤的触发因素（例如，慢性炎症或自身抗体）及其下游效应，以建立更直接的机制联系。

衰老相关分泌表型（SASP）

衰老细胞分泌一系列复杂的因子，统称为衰老相关分泌表型（SASP），包括细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶、凝血因子、神经酰胺、缓激肽、细胞外基质（ECM）组分和损伤相关分子模式（DAMPs）。这些分子调节细胞微环境和细胞间通讯，同时也作为衰老的潜在生物标志物。SASP在细胞衰老中的作用是多方面的。例如，SASP组分IL-6与癌基因诱导的衰老有关，它不仅能维持衰老，还能促进肿瘤细胞增殖。在SS的SG中，升高的炎症细胞因子驱动SGSCs中衰老相关基因的表达，加速其衰老并使分化偏向导管细胞而非腺泡细胞，从而损害腺体功能。SS小鼠模型表现出表达CXCL12受体CXCR4的衰老相关T细胞（SA-Ts）增加。CXCL12是一种在唾液腺导管上皮细胞中上调的促炎介质，会加剧疾病进展。最近的研究进一步揭示，SG中的CCR1^hi/CCL5^hi巨噬细胞通过CCL5介导T细胞和B细胞的趋化作用，建立了一个加速SS病理进展的正反馈环。pSS患者SG中的巨噬细胞浸润与升高的SASP组分和衰老相关基因（p16和p53）相关。旁分泌衰老描述了衰老细胞通过分泌因子（如TGF-β配体、VEGF、CCL2和CCL20）将衰老状态传播给邻近健康细胞的过程。除了促炎作用外，SG衰老中的SASP还通过激活附近的免疫细胞和升高邻近细胞的氧化应激来放大炎症。总之，SASP的主要功能是向各种免疫细胞（包括自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞）发出信号。

SASP的诱导和表达受多种因素调控，包括DDR、炎症信号通路、表观遗传修饰、转录因子、代谢转变和RNA结合蛋白。DDR和炎症通路（如cGAS/STING）是主要触发因素。cGAS/STING通路是SASP的关键调节因子，当cGAS检测到胞质DNA时被激活，合成cGAMP并刺激STING启动SASP。与健康对照组相比，pSS患者唇腺中乳酸水平升高，且与炎症细胞因子水平相关。在pSS患者的唇腺中存在大量淋巴细胞浸润。这些激活的免疫细胞（如CD4+ T细胞）在自身免疫反应期间经历代谢重编程，其特征是糖酵解活性显著增强，导致作为糖酵解终产物的大量乳酸积累。此外，在高乳酸条件下，SGECs发生mtDNA损伤和泄漏，激活cGAS-STING通路并驱动炎症，从而加剧pSS进展。衰老细胞表现出代谢功能障碍，包括三羧酸（TCA）循环抑制、ATP产生受损和AMP/ADP比率升高。这些条件有利于乳酸积累，表明SG细胞衰老有助于SS发病。mTOR通路和代谢改变进一步调节SASP的组成和功能。在SG细胞中，mTOR过度激活促进BAFF过表达，驱动B细胞过度活化和自身抗体产生，从而加剧SS相关炎症。mTOR也可能直接介导SG衰老。Klotho缺陷小鼠表现出加速衰老的表型（例如，寿命缩短、口干症），可溶性Klotho蛋白调节mTOR通路组分，提示mTOR参与SG衰老。mTOR信号激活改变细胞形态和功能；而线粒体和溶酶体等细胞器也有助于衰老。

自身免疫

在类风湿关节炎（RA）和中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病患者中，胸腺功能过早衰退可导致T细胞端粒加速缩短，加剧T细胞早衰和终末分化T细胞的积累，最终导致持续的自身免疫激活。在SS中，发现CD4+CD28- T细胞通过直接细胞毒性（例如，释放穿孔素）和分泌促纤维化因子（例如，TGF-β）促进SGECs衰老和腺体功能丧失。同时，CD8+ TEMRA细胞通过端粒缩短导致的复制性衰老和ROS的产生促进这些过程。B细胞在SS发病机制中扮演更关键的角色。一方面，B细胞作为抗原呈递细胞，捕获抗原并将其呈递给CD4+ T细胞，促进T细胞分泌IL-21，进而激活B细胞并刺激抗体产生。抗体沉积引发线粒体功能障碍，导致ROS积累和DNA损伤（γH2AX焦点形成），从而加速细胞衰老。在SS的BALB/c小鼠模型研究中显示，抗-Ro/SSA和抗-La/SSB抗体可通过内吞作用内化到SG细胞中，导致唾液分泌功能降低。另一方面，B细胞过度分泌B细胞活化因子（BAFF），促进自身反应性B细胞的存活，同时刺激SGECs分泌促炎细胞因子，从而加剧组织损伤。自身抗体的直接损伤、炎症微环境的塑造以及T细胞和B细胞的协同放大效应共同在SS的发病机制中起着至关重要的作用。

机制间的协同作用

在SS中，氧化应激、端粒缩短、DNA损伤和SASP之间的协同相互作用形成了一个恶性循环，直接驱动SG功能障碍和疾病进展。具体来说，在SS患者中，SGSCs和SGPCs由于线粒体功能障碍和过量ROS产生而积累氧化损伤（例如，8-oxoG）。这导致DDR持续激活并通过p16/p53通路诱导细胞衰老。衰老的腺泡和导管上皮细胞分泌SASP因子（例如，IL-6、TNF-α、CXCL12），这些因子不仅募集并激活CD4+ T细胞和巨噬细胞浸润腺体，还通过旁分泌作用加速邻近细胞的衰老。此外，SS中升高的乳酸水平通过诱导线粒体DNA（mtDNA）泄漏激活cGAS-STING通路，进一步放大炎症反应，并在炎症与衰老之间形成正反馈环。这一循环因自身免疫攻击而加剧：过表达BAFF的B细胞产生自身抗体，而衰老SGECs暴露的损伤相关分子模式（DAMPs）激活模式识别受体（PRRs）以维持慢性炎症。自身免疫与炎症密不可分。这些发现强烈表明SG细胞衰老与SS的病理过程密切相关。

靶向细胞衰老在SS治疗中的前景

Senolytics药物

Senolytics是选择性清除衰老细胞的药物。目前关于Senolytics的研究主要集中在代谢紊乱、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症。达沙替尼和槲皮素是两种能够靶向衰老细胞的此类药物。达沙替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过EFNB阻断Eph激酶依赖性抗凋亡信号。EFNB靶向疗法在慢性淋巴细胞白血病等自身免疫性疾病中显示出疗效。在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠中，达沙替尼治疗显著缓解关节炎症状，然而，其在SS中的治疗潜力和价值需要通过深入的实证研究和严格的系统评估来进一步验证。槲皮素是一种天然黄酮类化合物，通过抑制PI3K和其他激酶，在体外和体内选择性清除衰老细胞。达沙替尼和槲皮素的组合拓宽了针对不同衰老细胞群体的Senolytics靶向范围，增强了生理功能并延长了健康寿命。高剂量槲皮素可增加NOD小鼠的唾液流量。在用IFN-γ和瘦素（LP）处理的BALB/c小鼠唾液腺上皮细胞中，槲皮素逆转了凋亡相关蛋白的改变（例如，上调Bax和下调Bcl-2），显著减少凋亡。瘦素（LP）在炎症和自身免疫性疾病（包括炎症性肠病、系统性硬化症和银屑病）中起关键作用。LP驱动表达衰老标志物的衰老细胞积累，而衰老增强瘦素分泌和调节，在多种疾病中形成病理循环。在NOD小鼠中观察到血清瘦素水平升高。研究人员还发现，在NOD小鼠中，D+Q联合疗法显著恢复了唾液流率，减少了SG中的淋巴细胞浸润，并减轻了腺体破坏。因此，达沙替尼和槲皮素通过其Senolytic活性在治疗SS SG细胞方面具有显著潜力。Navitoclax（ABT-263）是另一种广泛研究的抗衰老药物，靶向BCL-2家族蛋白。在tau蛋白病驱动的神经退行性小鼠模型中，Navitoclax表现出与达沙替尼+槲皮素相当的效果，尽管其临床应用因血小板减少风险而受限。ABT-263降低了SLE小鼠模型中衰老CD4+ T细胞的频率，缓解了蛋白尿和肾损伤等症状。类似地，ABT-263减少了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠中的衰老细胞，这强调了其作为另一种自身免疫性疾病的SS治疗的相关性。在当前的抗衰老药物中，只有槲皮素被证明在NOD小鼠中具有抗衰老作用，而其他两种药物需要进一步研究。然而，达沙替尼和Navitoclax等化疗衍生药物由于全身毒性（例如，骨髓抑制）和血小板减少而在SS治疗中受限。间歇给药方案可以有效地平衡衰老细胞清除效果与毒副作用。治疗期间密切监测血细胞计数和肝功能指标对于及时调整剂量或停药至关重要。

信号通路调节剂

衰老相关分泌表型（SASP）与细胞衰老密切相关。抑制SASP可以减轻炎症并缓解衰老相关的组织功能障碍。雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，通过mTOR信号调节SASP，为衰老相关疾病提供了治疗潜力。研究表明，雷帕霉素通过调节自噬改善NOD小鼠的唾液流量。局部使用雷帕霉素滴眼液也能缓解NOD小鼠的干眼症状，这突出了其对SS的治疗前景。除了抑制mTOR外，二甲双胍通过阻断IKK/NF-κB激活来抑制细胞衰老，从而减少促炎细胞因子的产生。NF-κB作为无活性复合物与其抑制剂IκB结合而被隔离在细胞质中。受到细胞刺激后，IκB发生泛素化和蛋白酶体降解，使得游离的NF-κB易位到细胞核。在细胞核中，它结合特定的DNA序列来调节参与免疫反应、炎症、增殖和存活的基因。二甲双胍还通过抑制线粒体ROS生成来延缓细胞衰老。研究表明二甲双胍能显著增强NOD小鼠的唾液流量。

抗炎策略

炎症既是细胞衰老的标志，也是其驱动因素，而衰老又反过来放大炎症。因此，抗炎方法有望靶向衰老。阿司匹林已被证明可以减少氧化应激并减缓衰老，尽管最佳剂量和疗效因人而异，且长期使用存在潜在副作用。鉴于炎症在SS发病机制中的核心作用，缓解干燥症状主要依赖局部润滑剂（例如，干眼症使用人工泪液；口干症使用唾液替代物或刺激剂如毛果芸香碱）；对于局部炎症，可使用抗炎疗法如环孢素滴眼液。全身性干预包括糖皮质激素、改善病情的抗风湿药（DMARDs）或B细胞靶向生物制剂。糖皮质激素可减少COPD患者的内皮衰老和SASP以预防心血管并发症。虽然它们对抗SG衰老的功效尚未证实，但这代表了未来研究的一个有前景的方向。

抗氧化干预

氧化应激是细胞衰老的主要驱动因素，通过多种机制损害细胞功能。抗氧化策略可以对抗衰老。经典的抗氧化剂包括维生素C、维生素E和N-乙酰半胱氨酸。褪黑素通过清除自由基发挥抗氧化作用。实验研究表明，褪黑素可减少NOD小鼠颌下腺中的淋巴细胞浸润，这可能与其中和ROS的特性有关。此外，褪黑素增强内源性抗氧化酶（例如，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶）的活性，增强全身抗氧化能力，并与维生素C和E协同作用以增强抗氧化功效。体外研究表明，虫草素通过降低ROS水平和恢复唾液蛋白（例如，AMY, AQP5）的表达来挽救氧化应激诱导的颌下腺细胞功能障碍，突出了其保护作用。纳米酶——模拟酶的纳米材料——表现出过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶样活性，以清除过量ROS并减轻炎症。当与传统药物或间充质干细胞结合时，纳米酶可降低局部ROS水平，增强治疗效果。虽然在类风湿关节炎中有所探索，但它们在SS中的应用尚未见报道。值得注意的是，与健康对照组相比，SS患者唾液导管细胞中的氧化应激标志物（例如，8-OHdG, 4-HNE, 硝基酪氨酸）升高，强调了氧化应激的致病作用。研究发现纳米酶通过靶向氧化应激和炎症反应，在治疗干眼病方面显示出良好的疗效。基于纳米酶的疗法可能成为SS的一种新策略。这些抗氧化方法为推进SS治疗学提供了有前景的途径。

靶向衰老的基因治疗

端粒缩短是细胞衰老的一个标志，随着连续的细胞分裂而进展，直到临界损耗触发衰老。延长端粒长度或激活端粒酶的策略具有治疗潜力。在SS等自身免疫性疾病中，端粒长度显著缩短，我们推测端粒维持可能是一个有前景的治疗靶点。SS患者外周血单核细胞（PBMCs）中的端粒酶活性与健康对照组相比升高，这可能是对端粒损耗的代偿性反应。需要进一步研究如何利用端粒酶激活治疗自身免疫性疾病。定期的耐力训练和间歇训练可增强端粒酶活性，提供了一种延缓衰老的非药物方法。

细胞疗法

细胞疗法利用活细胞治疗复杂或难治性疾病，利用其再生能力修复、替换或增强组织和器官功能。间充质干细胞（MSCs）来源于中胚层组织（例如，骨髓、脂肪、脐带、牙髓、唇腺），具有向骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞多向分化的能力。MSCs通过双重机制对抗衰老：分泌生长因子和细胞因子以促进增殖/分化，以及表达抗氧化酶以中和自由基。基于MSC的疗法显示出广泛的抗衰老效果：MSC-脂质体结合物（Lip@NCAF）增强老年小鼠的肺再生；MSC来源的细胞外囊泡（EVs）在骨关节炎模型中减少衰老标志物（p15）和氧化应激（SOD2）；人羊膜MSCs及其外泌体抑制年龄相关性黄斑变性中ROS的过度产生；MSCs改善女性生殖衰老中的卵母细胞成熟和胚胎发育。在SS中，静脉输注脐带来源的MSCs可改善唾液流量并降低疾病活动度，而患者特异性iPSC来源的唾液腺祖细胞可恢复腺体功能。然而，衰老调节在这些效应中的作用需要进一步阐明。尽管MSCs具有内在的抗氧化特性，但局部微环境中的氧化应激可能损害其存活、增殖和再生能力。纳米酶工程化的MSCs可减轻氧化应激并增强治疗效果，尽管这种方法在SS中尚未探索。CAR-T疗法的最新进展通过表面特异性标志物靶向衰老细胞。NKG2D-CAR T细胞在C57BL/6 J小鼠中选择性清除衰老细胞，且脱靶效应最小，展示了治疗潜力。一份关于弥漫性大B细胞淋巴瘤合并SS的病例报告显示，在接受抗CD19 CAR-T治疗后达到完全缓解（CR），伴随抗核抗体和抗Ro-52抗体转阴以及口干症缓解。尽管CAR-T在SS中的抗衰老效应是一个创新点，但它缺乏实质性的支持证据或可靠的临床数据，更多地依赖于理论和初步研究的推测，因此需要大量验证。

前景与挑战

随着疾病进展，SS显著损害患者的生活质量，经常导致焦虑、抑郁、失眠，甚至增加自杀风险。目前SS的管理主要依赖于DMARDs和生物制剂。生物制剂的应用代表了一项重要的临床进步，特别是那些靶向B细胞的药物。利妥昔单通过特异性结合B细胞上的CD20分子并促进B细胞凋亡，显著降低SS患者的血清IgG水平和ESSDAI评分。然而，其在腺体功能指标（例如，唾液流率、Schirmer试验）和ESSDAI评分方面的改善仍然有限。然而，一项利妥昔单抗联合贝利尤单抗（抗BAFF）的2期研究表明，联合疗法在显著降低ESSDAI评分和改善SG功能方面比单药治疗更有效。此外，在一项小样本研究中，62%（8/13）的利妥昔单抗耐药SS患者在使用奥滨尤妥珠单抗（一种新型抗CD20单克隆抗体）治疗后ESSDAI评分降低≥3分。泰它西普是一种重组B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的双靶点融合蛋白。它同时抑制BLyS和APRIL与B细胞上受体的结合，从而阻止异常的B细胞分化和成熟。在一项泰它西普治疗原发性SS的随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验中，该药显著降低了SS患者的免疫球蛋白水平、疾病活动度和疲劳。然而，其有效性和安全性需要进一步验证。其他在SS治疗中显示出潜力的生物制剂包括：依帕珠单抗（靶向B细胞上的CD22）、伊那利单抗（阻断BAFF受体）、PI3K抑制剂seletalisib和parsaclisib、尼泊卡单抗（靶向FcRn）以及靶向共刺激受体（如阿巴西普、iscalimab和dazodalibep）的药物。近年来，JAK抑制剂的使用呈现出快速增长和适应症扩大的趋势，特别是在自身免疫性疾病中，包括在SS中的探索。在SGECs中的研究发现，JAK抑制剂直接作用于IFN信号下游的JAK-STAT通路，抑制STAT3磷酸化，并能显著减少H₂O₂诱导的ROS生成，从而阻碍疾病进展。然而，它们也增加了感染风险。此外，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法代表了另一种新颖的治疗方法。这些治疗方法需要进一步研究