综述：肝硬化的治疗新视角：靶向巨噬细胞调控机制

《Journal of Translational Medicine》：New perspectives in the treatment of liver cirrhosis: targeting macrophage regulatory mechanisms

本综述系统阐述了巨噬细胞在肝硬化发生发展中的核心作用，重点探讨了M1/M2极化平衡在肝纤维化进程中的关键调控机制。文章深入分析了靶向巨噬细胞极化（CCR2/CCR5、TGF-β等通路）的新型治疗策略（免疫调节、小分子药物、基因/细胞治疗），为肝硬化从传统对症治疗向精准免疫调节转变提供了重要理论依据和临床转化前景。

　　

肝硬化的免疫学基础

肝硬化作为终末期肝病的主要表现，其发病机制与治疗策略一直是肝病研究的重点领域。肝脏不仅是代谢器官，更是重要的免疫器官，具有独特的免疫微环境。巨噬细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）共同构成肝脏免疫调节的核心细胞群体。

肝脏免疫微环境通过肝星状细胞与库普弗细胞（Kupffer cells）的相互作用，激活TGF-β、PDGF、ROS和MCP-1等信号通路，释放炎症细胞，进而进一步激活肝星状细胞。活化的星状细胞具有维持库普弗细胞活化的功能，最终形成病理循环。

巨噬细胞与肝纤维化的关系

巨噬细胞作为关键免疫细胞，通过吞噬病原体和受损细胞以及分泌细胞因子参与肝损伤修复。在慢性肝病或肝纤维化过程中，巨噬细胞不仅参与免疫监视和修复，还通过分泌促纤维化细胞因子和生长因子影响肝星状细胞活化及细胞外基质（ECM）沉积，加剧纤维化进程。

巨噬细胞在纤维化过程中具有双重作用：M1型巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子激活肝星状细胞并促进胶原沉积；而M2型巨噬细胞则通过分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子及组织修复因子，在一定程度上抑制纤维化并促进肝组织修复和再生。

巨噬细胞极化调控机制

巨噬细胞极化与肝硬化的关系已成为肝纤维化研究的重要领域。巨噬细胞根据微环境信号可发生动态极化，主要分为促炎性M1巨噬细胞和抗炎性M2巨噬细胞。这种可塑性使巨噬细胞在肝损伤、炎症和纤维化过程中发挥复杂调控作用。

当接收干扰素-γ（IFN-γ）和脂多糖（LPS）等信号时，巨噬细胞向M1型极化。M1型通过分泌大量活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）导致肝细胞损伤加重，并通过分泌CCL2和CXCL10等趋化因子招募更多炎症细胞，形成恶性循环。值得注意的是，M1型巨噬细胞可通过分泌PDGF和TGF-β1等因子直接促进肝星状细胞活化，加速肝纤维化进展。

相比之下，M2型巨噬细胞主要表现出保护作用。在IL-4和IL-13等因子刺激下，巨噬细胞向M2型极化。M2型通过分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子抑制过度炎症反应，促进组织修复，并可分泌多种基质金属蛋白酶（MMPs）参与ECM的降解和重塑。在纤维化消退阶段，M2型巨噬细胞通过分泌精氨酸酶-1和IL-10等因子促进肝星状细胞凋亡和纤维组织降解。

巨噬细胞趋化因子与受体

巨噬细胞的招募和定位对肝纤维化发展至关重要。在肝损伤过程中，组织表达的趋化因子通过巨噬细胞表面受体调节其迁移和活化。

CCL2（MCP-1）/CCR2信号轴是调节巨噬细胞招募的最重要通路之一。研究表明，在肝损伤早期，活化的肝星状细胞和受损肝细胞分泌大量CCL2，通过结合单核-巨噬细胞表面的CCR2受体，促进这些细胞从骨髓和外周血迁移至肝脏。动物实验证实，CCR2缺陷或阻断CCL2/CCR2信号通路可显著减少炎症单核细胞向受损肝脏的招募，从而减轻肝纤维化程度。

除CCL2/CCR2信号通路外，CCL5（RANTES）/CCR5信号通路在巨噬细胞趋化中发挥重要作用。活化的肝星状细胞是肝脏中CCL5的主要来源，CCL5可与CCL2协同增加单核-巨噬细胞招募。最近研究揭示了CX3CL1/CX3CR1信号轴在调节肝巨噬细胞亚群分布中的独特作用，高表达CX3CR1的巨噬细胞倾向于定位在肝血窦内皮细胞附近，这种特异性定位对维持肝脏免疫稳态具有重要意义。

靶向巨噬细胞机制的肝硬化治疗策略

免疫调节剂的应用

免疫疗法作为肝硬化治疗的重要研究方向已受到广泛关注。通过应用免疫抑制剂（如阻断TNF-α或IFN-γ相关信号通路）可抑制M1型巨噬细胞活性，有效减轻肝损伤。临床前研究表明，针对TNF-α的抗体可抑制肝硬化模型中M1型巨噬细胞活性并减轻纤维化。

免疫增强剂则通过促进M2型巨噬细胞极化发挥保护作用，通过分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子及促进ECM重塑的MMPs，有助于肝脏修复和再生。例如，IL-4和IL-13可显著促进巨噬细胞向M2型极化，从而减缓肝纤维化进展。此外，姜黄素和类固醇等天然产物小分子药物在调节巨噬细胞向M2型极化方面显示出潜力，对肝纤维化具有显著抑制作用。

药物靶向治疗

近年来，靶向巨噬细胞受体和信号通路已成为肝硬化治疗的新兴方向。例如，针对C-C趋化因子受体2（CCR2）/CCL2轴的药物备受关注，研究表明CCR2小干扰RNA（siRNA）载体（如四面体框架核酸，tFNA）可有效靶向巨噬细胞并减轻肝纤维化。tFNA-siCcr2复合物在小鼠模型中显著改善肝纤维化，同时恢复免疫细胞稳态并减少促纤维化巨噬细胞的积累。

另一项研究显示，二氢麦角胺（DHE）通过靶向TGFBR2并抑制TGFβ信号通路减轻肝纤维化。DHE有效抑制胶原和α-SMA等肝纤维化相关基因表达，并减少肝脏中巨噬细胞浸润。这些发现为肝纤维化治疗提供了新靶点。

基因治疗与细胞治疗

基因工程巨噬细胞已成为肝硬化治疗的一个有前景的研究领域。通过基因工程改造巨噬细胞，特别是转导抑制肝纤维化的关键因子（如TGF-β和PDGF），可显著改善肝纤维化进程。研究表明，通过基因工程改变巨噬细胞的细胞因子产生模式，可促进肝脏修复过程。

干细胞疗法与巨噬细胞的联合应用是当前肝硬化治疗的重要突破。研究表明，间充质干细胞（MSCs）与集落刺激因子-1诱导的骨髓源性巨噬细胞（id-BMMs）的联合治疗可有效降低小鼠肝硬化模型的纤维化程度。这种联合疗法在体外培养系统中通过诱导巨噬细胞M2极化发挥强大修复作用。体内研究显示，联合治疗不仅显著减轻肝纤维化，还增强肝细胞增殖并促进肝脏再生。

小分子药物在调节巨噬细胞功能中的作用

小分子药物和天然产物因其独特的作用机制和良好的生物可及性，在调节巨噬细胞功能方面显示出巨大潜力。近年来研究表明，多种小分子化合物和天然产物通过不同机制影响巨噬细胞的活化状态、极化和免疫调节功能，在肝纤维化治疗中展现出显著潜力。

在小分子药物方面，JNK抑制剂（如CC-930）在临床前研究中显示出显著的抗纤维化作用，这种作用与JNK抑制剂抑制促炎巨噬细胞活化的能力密切相关。另一类小分子药物是靶向半乳糖凝集素-3（Galectin-3）的抑制剂，研究表明Galectin-3抑制剂可通过调节巨噬细胞活化状态减轻肝纤维化进展。

天然产物在调节巨噬细胞功能方面展现出独特优势。姜黄素可通过抑制NF-κB信号通路有效减弱M1型巨噬细胞极化，促进向M2型巨噬细胞转化，从而抑制过度炎症反应并促进肝脏修复。绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过调节STAT3信号影响巨噬细胞功能，减少M1型巨噬细胞的分泌作用并促进M2型巨噬细胞形成。大豆异黄酮则通过灭活巨噬细胞中的NF-κB或MAPK信号通路发挥抗炎作用。

结论与未来展望

随着对肝脏免疫微环境认识的深入，巨噬细胞在肝硬化发生发展中的核心调控作用日益凸显。巨噬细胞通过其独特的可塑性和多样性，在肝纤维化不同阶段发挥复杂调控功能。研究表明，巨噬细胞的极化状态、趋化因子网络及其与其他细胞的相互作用共同构成精密的调控网络，这一复杂调控机制为新型治疗策略的开发提供了多个潜在靶点，但也对治疗精确性和特异性提出了挑战。

靶向巨噬细胞的治疗策略已取得积极进展，从免疫调节到小分子药物研发的多种治疗方案在临床前研究和早期临床试验中显示出前景。特别是CCR2/CCR5拮抗剂等药物的临床研究结果为该治疗策略的可行性提供了重要支持。然而，仍需进一步研究以提高治疗特异性、确保长期用药安全性并克服个体异质性带来的挑战。

未来突破可能来自以下领域：利用单细胞测序等新技术深入表征巨噬细胞亚群功能，为精准治疗提供新靶点；开发新型药物递送系统可能提高治疗的靶向性和安全性；探索联合治疗策略，为不同阶段肝纤维化优化治疗方案。尽管靶向巨噬细胞的治疗策略仍面临诸多挑战，但其在肝硬化治疗中的应用前景令人期待。

近年来，肝硬化治疗策略已逐渐从宏观抗炎方法转向针对免疫微环境的精准调节。以巨噬细胞为核心的治疗策略取得显著突破，从概念验证走向临床实施。研究人员不再局限于广泛免疫抑制，而是专注于重塑巨噬细胞功能表型，以协同抗纤维化效应与组织修复，包括通过调节代谢重编程或表观遗传修饰引导巨噬细胞极化向修复表型转变。此外，工程化巨噬细胞疗法在肿瘤学中已展示潜力，为肝硬化治疗提供了技术路径——特别是在高度异质性微环境中的靶向递送和长期调节方面。

未来，通过开发具有增强时空特异性和更精确细胞类型靶向的干预策略，克服传统分子靶向的局限性迫在眉睫。例如，整合人工智能预测患者特异性巨噬细胞反应模式以指导个性化联合治疗，可能成为下一代治疗的核心方向。同时，确定关键生物标志物（如特异性巨噬细胞亚群谱）用于患者分层和治疗反应评估，将是实现临床精准医疗的关键挑战。这些努力不仅有望为肝硬化患者提供逆转纤维化的新途径，还可能重新定义慢性肝病免疫治疗的理论框架和实践范式。