基于希夫碱反应的结冷胶/明胶水凝胶用于马来酸噻吗洛尔眼部递送研究

《BMC Biotechnology》：Gellan gum/gelatin Schiff-base hydrogel for ocular drug delivery of timolol maleate

语 本研究针对传统眼药水生物利用度低（<5%）的问题，通过氧化结冷胶（OGG）与明胶（GEL）的希夫碱反应，开发了一种原位形成的水凝胶载药系统。该水凝胶具有快速凝胶（60-120秒）、高孔隙率（98-99%）和良好生物相容性，能显著延长马来酸噻莫洛尔（TM）在角膜的滞留时间，体外释放率达94.33%，为青光眼治疗提供了新型绿色递送平台。

　　

眼睛是人体最精密的器官之一，也是药物递送中最具挑战性的领域。传统眼药水滴入后，大部分药物会被泪液冲刷或经鼻泪管流失，最终仅有不到5%的药物能穿透角膜屏障到达目标组织。对于青光眼常用药马来酸噻吗洛尔（Timolol Maleate, TM）而言，这种低效递送不仅导致患者需要频繁用药，还可能引发全身性副作用。如何延长药物在眼表的滞留时间、提高角膜渗透效率，成为眼科药物研发的核心难题。

近年来，原位形成水凝胶（in situ gelling hydrogel）因其能液态注射后迅速转化为凝胶态，成为眼部递送的研究热点。其中，天然高分子材料如结冷胶（Gellan Gum, GG）和明胶（Gelatin, GEL）以其生物相容性和可修饰性备受关注。然而，单纯物理交联的水凝胶机械强度差、易降解，限制了其应用。为此，伊朗大不里士大学与大不里士医科大学的研究团队在《BMC Biotechnology》发表论文，创新性地利用氧化结冷胶（Oxidized Gellan Gum, OGG）与明胶通过希夫碱反应（Schiff-base reaction）构建双重网络水凝胶，实现了TM的高效控释。

研究团队采用氧化改性（醛基含量64.5%）、希夫碱交联、β-甘油磷酸钠（β-GP）促凝等关键技术，通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、扫描电镜（SEM）、流变学测试等手段系统评估水凝胶性能。结果表明，OGG/GEL水凝胶（如OGGH3配方：30% OGG + 30% GEL）具有均匀多孔结构（孔隙率>98%）、快速凝胶（60秒）及优异机械强度（储能模量G′>损耗模量G″）。

材料表征与凝胶性能

FT-IR光谱在1730 cm^-1处确认OGG醛基形成，1630 cm^-1处希夫碱特征峰表明交联成功。XRD显示水凝胶为无定形结构，SEM图像揭示OGGH3具有均匀互联孔道（图4C），而高浓度OGG与GEL可增强网络密度。流变学测试中，OGGH3的G′显著高于其他组，证明其交联密度最高（图5）。

药物释放与生物相容性

体外释放显示，OGGH3的TM累积释放率24小时达94.33%，显著高于OGGH2（89.88%），且符合Korsmeyer-Peppas模型（R²=0.964），释放机制为伪菲克扩散（n<0.5）。离体角膜渗透实验进一步证实，OGGH3的TM渗透效率（75.89%）优于传统溶液（p<0.0001）（图10）。MTT实验表明水凝胶对骨髓间充质干细胞（BMSCs）无毒性（存活率>90%），溶血率低于2%，符合生物材料安全标准（图9, 11）。

结论与意义

本研究首次将OGG/GEL希夫碱水凝胶应用于TM眼部递送，通过绿色交联策略实现了快速凝胶化、高载药量与可控释放。该体系不仅能延长药物滞留时间、提高角膜渗透率，且具备良好的生物安全性，为青光眼治疗提供了新型原位凝胶平台。未来需通过活体实验（如Draize眼刺激试验）进一步验证其临床适用性。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语首次出现时标注英文缩写，上下标格式已按需调整。）