综述：WT1基因：多种癌症治疗策略的潜在治疗靶点

《Clinical and Experimental Medicine》：WT1 gene: a potential therapeutic target for multiple cancer treatment strategies

本综述系统阐述了Wilms瘤基因1（WT1）在癌症中的双重角色（肿瘤抑制基因与癌基因），并深入探讨了其作为广泛表达肿瘤相关抗原的免疫治疗潜力。文章重点分析了WT1靶向策略（如肽疫苗、过继性T细胞疗法）的临床进展，为开发新型癌症治疗方法提供了重要见解。

　　

WT1基因的复杂本质

最初在儿童肾癌Wilms瘤中被发现的WT1基因，如今被证实与多种恶性肿瘤的发病机制相关。这个基因的独特之处在于其扮演着"变色龙"的角色——在特定细胞环境中既能发挥肿瘤抑制功能，又能表现出癌基因的特性。这种功能上的双重性主要取决于其不同的剪接异构体、细胞类型、分化状态以及与其他关键信号通路（如p53）的相互作用。

WT1蛋白的结构与功能

人类WT1基因位于染色体11p13，编码一个具有复杂结构的转录因子。其C末端含有四个锌指结构域，负责与DNA和RNA结合；而N末端则包含转录调控结构域，既能激活也能抑制基因表达。

通过选择性剪接，WT1产生多种异构体，其中四种主要变体被命名为A、B、C和D。这些异构体具有不同的功能特性，通过调节特定靶基因，在细胞增殖、分化、凋亡等关键细胞过程中发挥重要作用。

WT1在癌症中的双重角色

在Wilms瘤中，WT1主要作为肿瘤抑制基因发挥作用，通过调节细胞分化和凋亡相关基因来抑制肿瘤发生。然而，在其他多种癌症中，包括急性髓系白血病（AML）、非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌等，WT1却表现出癌基因的功能，通过上调BCL-2、MYC等促生存基因来促进肿瘤细胞的增殖和存活。

WT1与其他肿瘤抑制剂的相互作用

WT1与p53蛋白家族成员之间存在复杂的相互作用网络。WT1通过其锌指结构域与p53直接相互作用，稳定p53蛋白并增强其转录活性。有趣的是，尽管WT1能够激活p53，但它却抑制p53诱导的凋亡，这种矛盾的调节关系凸显了其相互作用的复杂性。

WT1还通过多种机制调节PTEN的表达。在非小细胞肺癌中，长链非编码RNA WT1-AS作为miR-494-3p的分子海绵，防止其对PTEN的抑制，从而抑制PI3K/AKT信号通路。

为什么WT1是理想的癌症靶点

WT1作为一个有吸引力的治疗靶点，主要基于三个关键特性：在多种血液恶性肿瘤和实体瘤中广泛过度表达，而在正常成人组织中表达有限；其细胞内定位和免疫原性使其能够被细胞毒性T细胞识别和攻击；在肿瘤发生中发挥重要的功能作用，调节与增殖、生存和转移相关的基因。

WT1靶向治疗策略

WT1肽疫苗通过将WT1衍生肽递送给抗原呈递细胞，刺激WT1特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），从而特异性识别和清除WT1表达肿瘤细胞。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和T细胞受体（TCR）基因疗法是另外两种重要的WT1靶向策略。研究人员已设计出能够识别MHC I类分子上呈现的WT1肽的CAR-T细胞，而TCR基因疗法则涉及工程化T细胞表达高亲和力TCR，这些TCR能够选择性识别WT1。

基因沉默方法，如RNA干扰（RNAi）策略，能有效降低WT1表达，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。此外，单克隆抗体、T细胞衔接器（如WT1-TOPAbody）和双特异性抗体（如WT1-TCB）等新型抗体疗法也显示出良好的 preclinical 效果。

挑战与未来方向

尽管WT1靶向治疗显示出巨大潜力，但仍面临多重挑战：WT1作为背景依赖性调节剂的复杂性、异构体多样性带来的功能复杂性、药物开发难度、对肿瘤微环境中WT1作用的理解有限、WT1表达的异质性、免疫原性和安全性问题、临床反应的可变性以及监测治疗效果的挑战。

WT1在肿瘤微环境中的作用，特别是其与免疫细胞和肿瘤相关因子的相互作用，仍然特征不清。这一知识缺口阻碍了能够有效调节肿瘤微环境以改善结局的靶向疗法的开发。

结论

Wilms瘤1（WT1）基因在癌症生物学中扮演着关键角色，根据细胞环境的不同，既能作为肿瘤抑制基因，也能作为癌基因发挥作用。其对关键分子通路的调节、与肿瘤抑制剂的相互作用以及对基因表达的影响，凸显了其在癌症发病机制中的重要性。在白血病、肺癌和卵巢癌等恶性肿瘤中，异常的WT1表达使其成为预后标志物和有前景的治疗靶点。WT1导向策略，包括疫苗和分子疗法，显示出提高治疗效果的潜力。免疫疗法和分子研究的进展继续完善这些方法。持续的临床试验和重点研究对于克服当前挑战、最大化WT1在癌症治疗中的治疗价值至关重要。