综述：代谢重编程作为幽门螺杆菌感染胃癌的关键调控因子

本综述系统阐述了幽门螺杆菌（H. pylori）通过调控胃癌细胞糖酵解（Warburg效应）、脂质代谢（ACLY/GBA1/PHKG2通路）及氨基酸代谢（CagA/VacA介导的谷氨酰胺/色氨酸/精氨酸重编程）驱动肿瘤恶性进展的分子机制，为靶向代谢通路（如HK2/PKM2/IDO1）联合免疫治疗提供了创新策略。

　　

幽门螺杆菌与胃癌的关联

幽门螺杆菌（H. pylori）作为I类致癌因子，通过慢性感染诱发胃黏膜从炎症到癌变的级联反应（慢性非萎缩性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌）。其毒力因子CagA通过IV型分泌系统（T4SS）注入宿主细胞，激活致癌信号通路；VacA毒素则通过破坏溶酶体功能（靶向TRPML1通道）和诱导线粒体自噬，共同促进基因组不稳定性和免疫逃逸。

代谢重编程在胃癌中的核心作用

肿瘤细胞通过代谢重编程满足快速增殖需求，其中Warburg效应（有氧糖酵解）提供能量及生物合成前体；脂质代谢异常（脂肪酸合成/氧化重塑）支持膜结构构建和信号传导；氨基酸代谢（如谷氨酰胺分解）则为核苷酸合成和氧化应激防御提供底物。这些代谢改变共同驱动肿瘤侵袭、转移及化疗抵抗。

H. pylori调控的糖酵解重编程

H. pylori通过多通路激活胃癌细胞糖酵解：

• •
  BHLHE40/GRIN2D轴增强葡萄糖摄取和乳酸生成；
• •
  MDFI通过Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号上调糖酵解酶表达；
• •
  CagA通过Erk通路诱导PKM2表达，并抑制SIRT3以稳定HIF-1α，协同激活PI3K/Akt/mTOR信号级联；
• •
  巨噬细胞中CTH酶通过反向转硫途径（RTP）促进SAM代谢，加剧糖酵解相关炎症。
  
  乳酸堆积导致的微环境酸化为免疫抑制（T细胞/NK细胞功能受损）和血管生成提供条件，形成恶性循环。

H. pylori驱动的脂质代谢紊乱

H. pylori通过以下机制重构脂代谢网络：

• •
  上调ACLY基因促进乙酰辅酶A（acetyl-CoA）合成，加速脂肪酸（FA）从头合成；
• •
  诱导GBA1去甲基化激活鞘脂代谢，抑制铁死亡（ferroptosis）；
• •
  PHKG2/ALOX5轴促进脂质过氧化，加剧基因组不稳定；
• •
  CagA介导CYP11A1线粒体移位，导致胆固醇堆积并激活线粒体自噬（mitophagy）；
• •
  胆固醇耗竭激活SREBP1/caveolin-1（Cav1）轴，破坏脂筏信号并招募IL-33/ST-2炎症复合物。
  
  脂代谢重塑通过提供膜组分、能量储备及信号分子，直接关联胃癌细胞耐药性与转移潜能。

H. pylori对氨基酸代谢的劫持

H. pylori精准调控三大氨基酸代谢通路：

1. 1.
   谷氨酰胺代谢：CagA激活PI3K/Akt通路上调ASCT2转运体，增强谷氨酰胺摄取；VacA通过抑制mTORC1诱发氨基酸剥夺性自噬；细菌GGT酶消耗谷氨酰胺导致α-酮戊二酸（α-KG）缺乏，引发组蛋白超甲基化（H3K9me3/H3K27me3）和ROS堆积。
2. 2.
   色氨酸代谢：cGAS-IRF3轴激活KAT2，驱动犬尿氨酸（kynurenine）通路产生免疫抑制分子（如XA），促进Treg分化和CDX2介导的肠上皮化生。
3. 3.
   精氨酸代谢：细菌精氨酸酶竞争性消耗L-精氨酸，抑制iNOS/NO通路；宿主Arg2/ODC轴转向多胺合成，生成基因毒性H₂O₂。
   
   氨基酸代谢紊乱通过表观遗传重塑、氧化应激和免疫耐受直接推动胃癌恶性转化。

靶向代谢重编程的治疗策略

• •
  糖酵解抑制剂：HK2拮抗剂（芬氟拉明、黄芩素）、PKM2抑制剂（LY294002）、LDH-A抑制剂联合免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1）可逆转化疗耐药；
• •
  脂代谢靶点：ACLY抑制剂、SOAT1抑制剂（Avasimibe）通过调节胆固醇酯化增强CD8⁺T细胞毒性；
• •
  氨基酸代谢干预：ASCT2/GS双靶点阻断、IDO1抑制剂（如CB-839）联合CLDN18.2-CAR-T疗法，或精氨酸酶抑制剂（OATD-02）均可重塑肿瘤微环境。
  基于多组学的胃癌代谢分型（糖酵解主导型 vs. 谷氨酰胺依赖型）为个体化治疗提供新方向。

结论与展望

H. pylori通过代谢重编程赋予胃癌细胞增殖、侵袭及免疫逃逸能力。未来研究需聚焦于代谢通路与H. pylori根除疗法的协同作用，为胃癌精准治疗提供理论依据。