综述：吸入药物开发的机制药代动力学模型：肺部生理结构特征与建模方法

《Journal of Pharmaceutical Investigation》：Mechanistic pharmacokinetic models for inhaled drug development: pulmonary physiological and structural characteristics and modeling approaches

本综述深入探讨了吸入药物的肺部吸收机制，系统阐述了如何将肺部复杂生理结构（如气道几何特征）与制剂特性整合进机制药代动力学（MPK）模型。文章重点评述了多路径粒子沉积（MPPD）、计算流体动力学（CFD）和生理药代动力学（PBPK）等建模策略在模拟药物沉积与吸收过程中的应用，强调了通过融合先进模拟技术与详细生理参数来提升模型预测可靠性，对于推动吸入疗法研发及监管转化具有重要指导意义。

　　

Abstract

背景

经吸入的肺部给药具有起效快、靶向给药从而最大限度减少全身不良反应等显著临床优势。尽管有这些优点，但肺部的解剖和生理复杂性，加上吸入药物的理化特性及制剂变量，为可靠预测药物沉积、溶解、吸收和全身药代动力学（PK）带来了巨大困难。传统的房室PK模型通常难以准确捕捉吸入药物的部位特异性动力学特征。

领域涵盖

本综述识别了肺部药物吸收的主要决定因素，并批判性地审视了如何将这些要素纳入机制药代动力学（MPK）模型。此外，文章重点介绍了模拟肺部药物动力学的建模策略，这些策略采用多种方法，如多路径粒子沉积（MPPD）、计算流体动力学（CFD）和生理药代动力学（PBPK）建模，以更好地表征粒子沉积和相关的肺部生理学。

专家观点

MPK建模是推进吸入疗法开发的一项宝贵策略；然而，在将实验测量值与具有生理学意义的预测值对齐方面，仍然存在关键障碍。将肺部的详细生理参数整合到MPK框架中，并结合先进的模拟技术，对于提高模型可靠性至关重要。持续改进模型对于监管机构的接受以及确保吸入药物成功转化为临床实践至关重要。

肺部生理与给药的复杂性

肺部作为一个给药靶器官，其结构极为精密复杂。从气管到肺泡，气道经历多达23级分支，总表面积巨大，这为药物吸收提供了广阔的区域。然而，这种复杂的解剖结构也导致了药物沉积模式的显著异质性。气溶胶粒子的大小、形状、密度以及患者的呼吸模式共同决定了药物在呼吸道不同区域的初始沉积位置。例如，较大的粒子倾向于在中央气道沉积，而较小的粒子则可能到达肺泡区域。这种沉积部位的差异直接影响后续的药物溶解和吸收速率，构成了吸入药代动力学预测的首要挑战。

机制药代动力学模型的核心要素

为了克服传统房室模型的局限性，机制药代动力学模型致力于更真实地反映肺部生理过程。模型构建需纳入几个核心要素：首先是精确的肺部解剖结构数据，包括各区域的气道尺寸、表面积和细胞类型。其次是生理参数，如黏膜纤毛清除速率、肺泡上皮的通透性、以及肺表面活性物质的存在。最后是药物本身的特性，包括其在肺部液体中的溶解度、扩散系数以及与肺部组织的亲和力。将这些要素有机结合，才能模拟药物从沉积点开始，经历溶解、跨上皮转运、进入肺循环或淋巴系统，最终达到系统循环的完整过程。

先进的建模方法与技术整合

当前，吸入药物MPK建模呈现出多技术融合的趋势。多路径粒子沉积模型通过模拟大量粒子在随机生成的肺部气道网络中的运动轨迹，来统计预测区域沉积剂量。计算流体动力学则能提供更精细的局部流场和粒子沉积信息，尤其适用于特定气道几何结构内的药物输送研究。而生理药代动力学模型提供了一个整体框架，将肺部的机制性描述与身体其他器官的PK模型相连接，从而预测全身暴露量。将这些不同尺度的模型进行整合，例如将MPPD或CFD预测的区域沉积数据作为PBPK模型的输入，是当前提升模型预测准确性的关键途径。

挑战与未来方向

尽管MPK模型前景广阔，但其发展仍面临显著挑战。最主要的障碍在于获取与模型相匹配的、高质量的实验数据用于模型验证。例如，精确测量人体肺部特定区域的药物浓度在技术上极为困难。此外，肺部生理的个体间变异（如疾病状态、年龄差异）以及制剂因素对药物命运的影响，都需要在模型中加以考虑。未来的模型发展需要更紧密地结合^{in vitro} - ^{in vivo}关联研究，并纳入人群生理变异性。持续改进模型，增强其生理真实性和预测可靠性，对于获得监管机构认可并最终指导吸入药物的临床成功转化至关重要。