GLP-1受体激动剂通过PPARδ/UCP2通路保护胰岛β细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌功能抵抗脂毒性

《Cellular and Molecular Life Sciences》：GLP-1 receptor agonist protects glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic β-cells against lipotoxicity via PPARδ/UCP2 pathway

本研究针对脂毒性诱导的胰岛β细胞功能障碍，探讨了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的保护机制。研究人员通过高脂饮食小鼠模型和棕榈酸处理的NIT-1细胞实验，发现艾塞那肽（Exe）可通过激活PPARδ（过氧化物酶体增殖物激活受体δ）抑制UCP2（解偶联蛋白2）表达，改善线粒体功能，从而恢复葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力。该研究揭示了GLP-1RA调控胰岛β细胞功能的新通路，为糖尿病治疗提供了新靶点。

　　

在2型糖尿病的发生发展过程中，胰岛β细胞功能进行性衰退是疾病恶化的核心环节。其中，脂毒性（lipotoxicity）作为重要的致病因素，可通过诱导线粒体功能障碍导致胰岛素分泌能力下降。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已被证实具有保护β细胞功能的作用，但其具体分子机制尚未完全阐明。发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》的这项研究，深入揭示了GLP-1RA通过PPARδ/UCP2信号轴改善线粒体功能，从而抵抗脂毒性的新机制。

研究人员采用高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠模型和棕榈酸（PA）处理的NIT-1细胞（小鼠胰岛β细胞系）建立脂毒性模型。通过体内外实验结合基因干预技术，包括PPARδ激动剂（GW501516）和拮抗剂（GSK0660）处理、PPARδ基因敲除（KO）细胞构建、UCP2过表达和敲低等关键技术方法，系统评估了胰岛分泌功能、线粒体功能指标和关键蛋白表达变化。

GLP-1RA改善HFD小鼠葡萄糖稳态和PA处理的NIT-1细胞胰岛素分泌

研究发现艾塞那肽（Exe）治疗显著降低HFD小鼠体重和空腹血糖，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。体外实验中，Exendin-4（Ex-4）处理有效逆转了PA诱导的GSIS功能障碍和胰岛素分泌相关基因（Irs1、Glut2、Gck、MafA、Pdx1等）表达下调。

GLP-1RA缓解HFD/PA诱导的PPARδ下调

RNA测序分析显示，Exe治疗可逆转HFD引起的胰岛基因表达异常，其中PPARδ表达显著上调。免疫荧光和Western blot结果证实，Ex-4处理可恢复PA诱导的PPARδ表达降低。

PPARδ激活改善HFD小鼠葡萄糖稳态和PA处理的NIT-1细胞胰岛素分泌

使用PPARδ激动剂GW501516可模拟Exe的保护效应，改善HFD小鼠代谢指标和胰岛功能，而拮抗剂GSK0660则加重PA诱导的胰岛素分泌障碍。值得注意的是，PPARδ敲除后，Ex-4的保护作用被完全消除。

GLP-1RA和PPARδ激活增强PA处理的NIT-1细胞线粒体功能

研究通过检测ADP/ATP比值、mtDNA含量、线粒体膜电位（MMP）等指标，发现Ex-4和GW处理均可显著改善PA诱导的线粒体功能障碍，而PPARδ抑制或敲除则阻断了Ex-4的改善效应。

PPARδ激活和GLP-1RA抑制PA处理的NIT-1细胞和HFD小鼠胰岛中UCP2表达

机制探讨发现，PPARδ可负向调控UCP2启动子活性。Ex-4和GW处理均能抑制UCP2表达，而UCP2过表达则阻断了Ex-4对线粒体功能和胰岛素分泌的改善作用。

本研究首次阐明了GLP-1RA通过PPARδ/UCP2通路保护胰岛β细胞免受脂毒性损伤的分子机制。该发现不仅深化了对GLP-1RA作用机制的理解，也为开发针对PPARδ和UCP2的糖尿病治疗新策略提供了理论依据。值得注意的是，该通路调控具有细胞特异性，为未来研究提供了新的方向。