综述：SIRT1和mTOR通路在运动减少2型糖尿病β细胞衰老中的作用

《Cellular and Molecular Life Sciences》：The role of the SIRT1 and mTOR pathways in exercise-induced β-cell senescence reduction in type 2 diabetes mellitus

本综述深入探讨了SIRT1（沉默信息调节因子2相关酶1）和mTOR（雷帕霉素机制靶点）通路在2型糖尿病（T2DM）发病机制中的关键作用。作者系统阐述了运动如何通过上调NAD+依赖性去乙酰化酶SIRT1的活性，同时抑制过度活跃的mTOR信号通路，从而增强自噬、减轻氧化应激、改善线粒体功能，最终延缓胰腺β细胞衰老进程。文章创新性地提出了通过运动干预调节SIRT1-mTOR信号轴作为T2DM非药物治疗新策略，为代谢性疾病防治提供了重要理论依据。

　　

SIRT1和mTOR通路在运动诱导的β细胞衰老减少中的作用机制

引言

全球范围内非传染性疾病的负担持续上升，其中2型糖尿病（T2DM）已成为重大公共卫生挑战。据国际糖尿病联盟（IDF）2023年数据显示，全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，其中T2DM占绝大多数。T2DM的特征包括胰岛素抵抗、慢性高血糖和胰腺β细胞功能障碍，而细胞衰老和慢性炎症在其中起着关键驱动作用。

SIRT1通路及其作用机制

SIRT1作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，通过调节NF-κB（核因子κB）、PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）等转录因子，在控制细胞衰老、凋亡、葡萄糖和脂质代谢过程中发挥核心作用。在胰岛素抵抗或葡萄糖不耐受状态下，多个组织和细胞中SIRT1表达下调，导致氧化应激和炎症反应加剧。

SIRT1通过多种机制发挥抗炎作用，特别是通过使NF-κB p65亚基在赖氨酸310位点去乙酰化，抑制其转录活性，从而降低TNF-α（肿瘤坏死因子α）、IL-6（白细胞介素6）等促炎细胞因子的表达。在脂肪组织中，SIRT1激活可减少巨噬细胞浸润和炎症性脂肪因子的分泌；在肝脏中，SIRT1抑制肝NF-κB活性，减少炎症并抑制糖异生；在骨骼肌中，SIRT1通过激活PGC-1α增强线粒体生物合成。

SIRT1、线粒体自噬和线粒体稳态

SIRT1信号通路通过调节线粒体自噬（mitophagy）在线粒体稳态维持中发挥关键作用。SIRT1通过去乙酰化PGC-1α、FOXO3a（叉头框蛋白O3a）等关键调节蛋白，促进线粒体质量控制。在胰腺β细胞中，线粒体完整性对葡萄糖刺激的胰岛素分泌至关重要，SIRT1介导的线粒体自噬可作为对抗代谢应激诱导的功能障碍和衰老的保护机制。

运动通过增加NAD⁺水平和AMPK（AMP激活蛋白激酶）激活来增强SIRT1活性，进而改善线粒体更新、提高胰岛素敏感性并减少炎症。这些效应共同促进了代谢稳态的改善，为T2DM的预防和治疗提供了新的靶点。

mTOR抑制在β细胞功能中的作用及潜在副作用

mTOR通过两个功能不同的复合物mTORC1和mTORC2整合营养、生长因子和能量状态信号，调控细胞生长、增殖和自噬。mTORC1过度激活与年龄相关病理变化有关，包括细胞衰老和代谢功能障碍。在β细胞中，mTORC1过度活化会导致内质网（ER）应激、胰岛素生物合成受损和增殖减少。

mTOR抑制通过多种机制发挥保护作用：减轻ER应激促进前胰岛素正确折叠和成熟；增强β细胞增殖补偿T2DM特征性的β细胞质量损失；促进胰岛素生物合成满足代谢需求。然而，长期或过度抑制mTOR，特别是同时抑制mTORC1和mTORC2，可能导致免疫抑制、伤口愈合受损和代谢综合征（MetS）。因此，选择性抑制mTORC1同时保留mTORC2活性的策略可能带来更有利的结果。

SIRT1和mTOR通路在T2DM中的治疗潜力

SIRT1通过去乙酰化TSC2（结节性硬化复合物2）和ULK1（Unc-51样自噬激活激酶1）等关键调节蛋白负向调控mTOR信号。TSC2去乙酰化增强其稳定性和活性，促进对Rheb（Ras同源物富含脑表达蛋白）的抑制，从而直接抑制mTORC1活性。ULK1去乙酰化则促进自噬启动，这一过程对维持代谢应激下的细胞质量控制至关重要。

运动作为一种有效的非药物干预手段，可通过增加NAD⁺水平激活SIRT1，同时抑制病理性mTOR过度激活。临床研究表明，有氧运动和抗阻运动都能激活SIRT1并抑制NF-κB信号，但作用机制存在差异：有氧运动主要通过增强线粒体功能和抗氧化能力改善胰岛素敏感性；抗阻运动则主要通过增加肌肉质量间接改善代谢。

结论

SIRT1通过mTOR依赖和非依赖途径调节细胞衰老，而mTOR信号也反向调节SIRT1介导的反应。运动作为一种强大的非药物干预手段，通过提高NAD⁺水平激活SIRT1，同时抑制病理性mTOR过度激活，通过增强自噬、减少氧化应激和改善线粒体稳态来保护β细胞功能。SIRT1-mTOR轴介导了运动的关键益处，包括线粒体生物合成、端粒维持和抗炎适应，这些都对维持T2DM中的葡萄糖稳态至关重要。未来的研究应优先关注运动诱导的SIRT1/mTOR调节在β细胞中的机制研究，以及针对sirtuin亚型（SIRT3/6）和mTOR复合物的组织特异性反应，制定考虑遗传-表观遗传变异性的个性化策略。