TNF-α在创伤性脑损伤中的双向调控作用：神经免疫与炎症反应的新视角

本综述聚焦于创伤性脑损伤（TBI）后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在神经免疫和炎症反应中的双向调节作用。研究人员系统梳理了TNF-α通过TNF-R1/TNF-R2受体介导的不同信号通路（如NF-κB、MAPK、PI3K/Akt等），揭示了其在急性期/慢性期分别发挥促炎与神经保护作用的机制，并总结了靶向TNF-α的药物（如依那西普、单抗）和物理干预（如电针、低强度超声）的治疗潜力。该研究为TBI的精准免疫治疗提供了重要理论依据。

　　

当大脑遭受外力撞击时，创伤性脑损伤（TBI）不仅会立即破坏脑组织结构和功能，还会引发一系列复杂的次级损伤反应。其中，由神经免疫和神经炎症介导的持续性损伤被认为是导致TBI病程迁延和预后恶化的重要因素。在这一过程中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为关键的促炎介质，因其能与两种不同受体结合并启动截然不同的信号通路，近年来备受关注。然而，究竟哪些因素决定了TNF-α在TBI中发挥促炎还是抗炎作用，目前尚缺乏系统总结。为此，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》的综述文章深入探讨了TNF-α在TBI中的双向调节机制，为开发靶向治疗策略提供了新的思路。

为全面评估TNF-α在TBI中的作用，研究人员通过文献检索与证据整合，系统分析了动物模型和临床患者中TNF-α的激活状态。研究重点包括：TNF-α基因结构、受体信号转导途径、急慢性期生物学效应，以及靶向干预技术的实验进展。关键方法涉及受体-配体互作分析、信号通路验证（如Western blot、免疫荧光）、临床样本队列关联分析（如基因多态性与预后评估），以及药理学抑制剂（如依那西普、单抗）和物理技术（如电针、低强度超声）的疗效验证。

TNF-α表达水平与患者预后的关联

临床研究表明，TNF-α的表达水平、活性及其基因多态性显著影响TBI患者的预后。Semenenko团队发现，TNF-α表达每增加一个标准差，患者预后恶化风险上升约32%。高水平TNF-α（>40 pg/mL）会触发IL-1β、TGF-β等炎症因子释放，过度激活星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞，形成神经炎症的自扩增级联反应。此外，TNF-α-308位点的单核苷酸多态性（SNP）中，携带纯合T等位基因（TT基因型）的患者预后较差，而C等位基因（CC基因型）可降低3.6倍不良结局风险。

TNF-α的结构与功能特性

TNF-α属于包含50余种跨膜蛋白的超家族，以膜结合型（mTNF-α）和可溶型（sTNF-α）同源三聚体形式存在，呈现“梨形”或“锥形”空间构象。其基因编码区含4个外显子，单体由8个反平行β链构成β-折叠拓扑结构。TNF-α转化酶（TACE）可剪切26 kDa跨膜单体，生成17 kDa的sTNF-α，后者通过结合TNF-R1（55 kDa）或TNF-R2（75 kDa）受体介导生物学效应。值得注意的是，TNF-α既能作为配体正向信号传递，也能通过反向信号调节起源细胞功能。

TNF-α的双向信号调控机制

作为配体，TNF-α可介导细胞毒性作用（如增强NK细胞杀伤活性）、调控感染免疫反应（如抑制利什曼原虫增殖），并通过树突状细胞（DC）-NK细胞交叉对话激活免疫细胞。作为受体，其反向信号能抑制CD4⁺ T细胞增殖、增强CD8⁺ T细胞毒性，或通过TNF-R1结合上调单核细胞炎症因子mRNA稳定性。这种双向调节特性使TNF-α在细胞接触依赖的局部炎症中发挥核心作用。

TNF-α在TBI中的双向作用机制

TBI后，损伤相关分子模式（DAMPs）通过Toll样受体（TLRs）和NOD样受体（NLRs）激活天然免疫，诱导TNF-α表达。其作用方向取决于损伤阶段、微环境等因素：

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  急性期：促炎表型星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞大量释放TNF-α，激活经典NF-κB通路（通过RIPK1/TRADD/TRAF2复合物）和MAPK/JNK/p38通路，促进细胞凋亡（FADD/caspase-8）或坏死性凋亡（RIPK1/RIPK3/MLKL），加剧神经炎症。
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  慢性期：TNF-α通过激活非经典NF-κB和PI3K/Akt通路，抑制凋亡信号，促进抗氧化和神经修复。此外，它还能调节谷氨酸受体活性和水通道蛋白4（AQP-4）表达，减轻脑水肿。

TNF-α影响血脑屏障功能障碍的机制

TNF-α通过以下途径破坏血脑屏障（BBB）：

1. 1.
   下调紧密连接蛋白（如claudin-5、ZO-1、occludin）表达，激活MLCK/MLC磷酸化引起细胞骨架收缩；
2. 2.
   通过NF-κB/AP-1通路上调基质金属蛋白酶9（MMP-9），降解细胞连接结构；
3. 3.
   激活p38MAPK/Rho/ROCK通路，降低cAMP水平，增加血管通透性。这些变化导致脑水肿、神经元兴奋毒性和长期神经退行性病变。

决定TNF-α作用方向的关键因素

1. 1.
   表达水平：低浓度（<40 pg/mL）促进神经可塑性和脑源性神经营养因子（BDNF）分泌，高浓度则放大炎症级联。
2. 2.
   受体选择性：TNF-R1主导促炎/凋亡信号，TNF-R2激活生存信号。
3. 3.
   细胞因子环境：与IL-1β、IL-6协同放大炎症，或与IL-10、TGF-β协同抑制炎症。
4. 4.
   信号通路交叉调控：STING抑制剂C-176可降低TNF-α表达，提示先天免疫通路与TNF-α存在交互作用。

TNF-α靶向治疗的策略与挑战

当前靶向TNF-α的干预手段包括：

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  生物制剂：依那西普（etanercept）可改善慢性运动/感觉功能障碍；单抗（如英夫利昔单抗）中和TNF-α活性，减轻缺血性脑损伤。
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  小分子抑制剂：3,6'-二硫代沙利度胺（DT）逆转海马依赖性认知损伤；糖皮质激素通过胆碱能受体抑制TNF-α生成。
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  物理技术：间充质干细胞（MSCs）联合低强度超声（LITUS）降低TNF-α和AQP-4表达；电针抑制小胶质细胞活化，减少神经元凋亡。

然而，临床转化面临多重挑战：BBB穿透性差、动物模型与人类剂量差异、治疗时间窗不明确、免疫原性风险（如抗药物抗体产生）、高昂成本以及靶点异质性等。

结论与展望

TNF-α在TBI中通过复杂受体信号网络发挥双向作用，其平衡调控是治疗关键。未来研究应聚焦于：开发BBB穿透型靶向递送系统（如外泌体、磁性纳米颗粒）；建立多组学生物标志物panel实现患者分层；推动机制驱动、时序适应的联合治疗策略；并通过大规模临床试验验证TNF-α抑制剂在TBI中的长期安全性与疗效。这将为TBI的精准免疫治疗开辟新路径。