雷公藤苷在治疗特发性膜性肾病中的临床疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Pharmacology》：Clinical efficacy and safety of tripterygium wilfordii glycosides in the treatment of idiopathic membranous nephropathy: a systematic review and meta-analysis

中药 Tripterygium wilfordii glycosides（TWG）治疗 idiopathic membranous nephropathy（IMN）的临床疗效与安全性存在高异质性及偏倚风险，需更多高质量研究验证。

　　Tripterygium wilfordii glycosides (TWG)，一种从传统中药雷公藤根部提取的活性成分，近年来因其独特的免疫调节、抗炎及直接保护足细胞的特性，被广泛研究作为治疗原发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy, IMN）的潜在替代疗法。IMN是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，主要特征是免疫复合物沉积于肾小球基底膜的亚上皮侧，导致蛋白尿和肾功能损伤。该病通常影响中老年人，男性发病率显著高于女性，且约有三分之一的患者可能进展至终末期肾病（End-Stage Renal Disease, ESRD），这使得寻找更有效、更安全且更具成本效益的治疗方案成为临床迫切需求。

目前，IMN的标准治疗方案主要包括免疫抑制剂，如利妥昔单抗（Rituximab, RTX）、环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）和钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitors, CNI），以及基础支持治疗，如血管紧张素系统阻断剂（Angiotensin System Blockers, RASi）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, SGLT2i）。然而，这些治疗手段在临床应用中仍存在诸多局限。例如，CTX可能导致骨髓抑制、生殖毒性及长期恶性肿瘤风险；CNI则在停药后有较高的复发率，并可能因长期使用而引发肾毒性；而RTX虽总体耐受性较好，但存在感染风险、部分患者疗效不佳以及相对较高的成本问题。因此，探索替代性治疗策略显得尤为重要。

TWG作为从雷公藤中提取的甘露醇苷类物质，其核心活性成分三萜类化合物（triptolide）具有显著的免疫抑制和抗炎作用。多项临床研究显示，TWG不仅可作为低至中风险IMN患者的单药治疗，有效降低蛋白尿并诱导临床缓解，而且与低剂量糖皮质激素联用时，能够显著提升完全缓解率，表现出协同效应。此外，观察性研究提示，TWG在实现缓解后，其复发率相对较低，这一特性使其在某些情况下成为优于传统免疫抑制剂的潜在选择。然而，尽管TWG展现出一定的临床优势，其在IMN治疗中的确切作用仍存在争议，这主要源于现有研究证据的碎片化和方法学上的局限性。

现有研究中，关于TWG疗效的结论并不一致，尤其是在与不同活性药物进行头对头比较时。此外，TWG的已知潜在毒性，如肝毒性、生殖毒性及胃肠道不良反应，在部分研究中被描述得不够系统或详细，这在一定程度上限制了对TWG风险-收益评估的全面性。尽管已有系统综述，但多数综述研究样本量较小，未能纳入最新的临床证据，或未能恰当区分和处理不同研究设计（如随机对照试验与观察性研究），从而影响了结论的可靠性和普遍适用性。

鉴于上述问题，本研究开展了一项系统综述和荟萃分析，旨在综合所有相关证据，客观评估TWG在IMN治疗中的疗效和安全性。本研究严格遵循PRISMA 2020声明，检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science Core Collection、中国知网（CNKI）、万方数据及VIP数据库，时间范围从各数据库起始日期至2025年9月11日。研究纳入了20项研究，共涉及1789名IMN患者，包括随机对照试验（RCTs）和观察性研究。通过随机效应模型对风险比（RR）和标准化均数差异（SMD）进行汇总分析，以应对研究间可能存在的临床和方法学异质性。

研究结果显示，TWG在改善总临床缓解率（RR = 1.27；95% CI: 1.12–1.44）、提高完全缓解率（RR = 1.81；95% CI: 1.13–2.90）及减少24小时尿蛋白（SMD = ?2.09；95% CI: 3.46 to ?0.71）方面表现出显著优势。同时，TWG在降低复发风险（RR = 0.56；95% CI: 0.37–0.86）方面也显示出一定的潜力。然而，研究证据的质量存在较大问题，其中17项研究被判定为存在高偏倚风险，这主要归因于随机化、分配隐藏和盲法实施的不足。此外，多数研究表现出显著的异质性（I2 > 50%），这可能源于研究人群的差异、治疗方案的不一致以及对疗效和安全性指标的定义不同。在血清白蛋白水平方面，TWG并未表现出显著的改善（SMD = 1.20；95% CI: 0.25–2.64），而总体不良事件的发生率也没有显著差异（RR = 0.93；95% CI: 0.65–1.34）。但值得注意的是，部分研究中对胃肠道不良反应的报道显示出非显著的上升趋势，提示TWG可能具有一定的胃肠道毒性。

进一步的亚组分析显示，TWG在随机对照试验中的疗效比观察性研究更为显著，这表明RCTs在评估治疗效果方面更具可靠性。此外，无论TWG是作为单药治疗还是与传统免疫抑制剂联用，其疗效均未表现出显著差异，这说明TWG具有一定的灵活性，可根据患者的具体情况调整治疗策略。然而，由于样本量较小，部分亚组分析的结果仍存在较大的不确定性。此外，研究中对基线数据的缺失，如平均年龄和疾病分期，可能影响对患者群体的精准描述，并进一步限制了亚组分析的深度。

从临床实践的角度来看，本研究的结果支持TWG作为IMN治疗的一种可能选择，特别是在那些对传统免疫抑制剂不耐受或无反应的患者中。然而，由于研究证据的质量问题，目前尚无法全面确认其疗效和安全性。因此，尽管TWG在某些情况下可能提供临床益处，但其广泛应用于全球临床实践仍需谨慎。此外，由于纳入研究主要来自中国，因此其结果的普遍适用性受到地理和人种同质性的限制。不同人群可能因遗传因素（如HLA-DQA1和PLA2R1等基因的多态性）而对TWG的反应存在差异，这提示未来需要更多国际、多民族的研究来验证其疗效和安全性。

从安全性角度来看，TWG的已知不良反应包括肝功能异常、胃肠道不适和生殖毒性。这些不良反应在研究中未被充分报道，因此当前对TWG安全性的结论可能低估了其潜在风险。临床医生在使用TWG时，应特别关注肝功能监测，并对处于生育年龄的患者进行适当的健康教育和风险告知。同时，应根据个体患者的风险状况和耐受性，合理选择治疗方案。

总体而言，TWG在IMN治疗中展现出一定的潜力，尤其是在提高缓解率和减少蛋白尿方面。然而，由于现有研究证据的质量和一致性存在明显不足，目前尚无法得出其在所有患者群体中均有效的结论。因此，未来需要开展更大规模、设计更严谨的多中心随机对照试验，以进一步明确TWG的疗效和安全性。此外，还需探索与TWG治疗反应相关的生物标志物，以实现更精准的个体化治疗策略。在这些研究完成之前，TWG的使用应基于严格的临床评估和风险-收益权衡，尤其在资源有限的地区，应结合当地的临床经验和监管要求，谨慎评估其应用前景。