综述：细胞膜包覆纳米颗粒在结直肠癌治疗中多功能性的研究进展

《Frontiers in Immunology》：Advances in the multifunctionality of cell membrane-encapsulated nanoparticles in the treatment of colorectal cancer

本综述系统阐述了细胞膜包覆纳米颗粒（CNPs）作为新型多功能平台在结直肠癌（CRC）治疗中的最新进展。文章重点探讨了CNPs通过仿生膜结构（如红细胞膜、免疫细胞膜、癌细胞膜）实现肿瘤靶向递送、免疫调节、光热治疗（PTT）和抗炎作用的协同机制，涵盖了药物递送系统（如2DG、GOx、TRAIL）、代谢重编程调控（如HK2抑制）及免疫联合治疗（如PD-1/PD-L1阻断）等前沿方向。尽管在生物降解性、大规模生产方面存在挑战，但CNPs为结直肠癌的精准治疗提供了极具潜力的新策略。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。其发病与染色体不稳定、微卫星不稳定等多种基因组改变密切相关。早期结直肠癌患者可通过手术、化疗或联合疗法获得较好疗效，但对于晚期尤其是复发转移性结直肠癌，仍缺乏有效治疗手段。当前治疗面临肿瘤异质性、免疫细胞功能障碍、免疫抑制性肿瘤微环境等挑战。

纳米材料在医学领域的应用日益广泛，其中细胞膜包覆纳米颗粒（CNPs）因其独特的生物界面特性备受关注。这些纳米颗粒能够模拟天然细胞的功能，如"自我"标记、与免疫系统相互作用、生物靶向和特异性定位，从而改善生物相容性、降低免疫原性、实现免疫逃逸、延长循环时间并增强肿瘤靶向能力。

CNPs的现状与分类

CNPs作为一种创新性纳米载体，通过将天然细胞膜覆盖在合成核上形成具有细胞模拟特性的核壳结构。根据所用膜材料的不同，CNPs可分为红细胞膜包覆纳米颗粒（RBCM）、免疫细胞膜包覆纳米颗粒和癌细胞膜包覆纳米颗粒等类型。

红细胞膜包覆纳米颗粒凭借其长循环特性，能显著延长体内循环时间，增加肿瘤暴露量。研究表明，结合仿生黑磷量子点（BPQDs）的红细胞膜纳米囊泡（RMNVs）在近红外激光照射下能有效诱导癌细胞凋亡并激活肿瘤特异性免疫反应。此外，通过包裹经过减毒处理的细菌构建的新型免疫治疗系统（Lmo@RBC），可协同触发肿瘤细胞焦亡，有效诱导抗肿瘤免疫应答。

免疫细胞膜包覆纳米材料在肿瘤治疗中发挥多重作用。它们能够直接向免疫系统呈递肿瘤抗原，激活抗肿瘤免疫反应，并通过重编程肿瘤相关巨噬细胞、缓解肿瘤缺氧等方式改善肿瘤微环境。巨噬细胞膜包覆的纳米颗粒（如二氧化硅纳米颗粒和近红外成像探针负载的金纳米颗粒）不仅能增强药物递送效率和抗癌效果，还能在近红外激光照射下增加肿瘤组织积累，产生局部热量有效抑制肿瘤生长。

癌细胞膜包覆纳米颗粒通过共负载光敏剂和Toll样受体7激动剂，能够产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞，并激活宿主抗肿瘤免疫反应清除残余肿瘤细胞。这些纳米颗粒还能提高水溶性差的药物的生物利用度，增加药物在肿瘤中的选择性积累，同时降低全身毒性。

CNPs在结直肠癌治疗中的应用

药物递送

炎症性肠病（IBD）作为胃肠道慢性炎症性疾病，与结直肠癌发病风险显著相关。研究团队开发了特异性靶向白细胞的仿生囊泡（SLKs），实验结果显示该治疗能显著减轻炎症反应并促进肠上皮组织修复。Duan等人开发的口服巨噬细胞膜包覆纳米颗粒（cp-MΦ-NPs）能够结合并中和促炎细胞因子，显著降低IBD严重程度。

在代谢调控方面，2-脱氧-d-葡萄糖（2DG）通过抑制糖酵解消除肿瘤能量来源，导致癌细胞"饿死"。Wu团队构建的多功能纳米平台将含有2DG和光敏剂氯e6（Ce6）的介孔二氧化硅壳与稀土掺杂纳米颗粒（LnNPs）核心结合，在光动力疗法（PDT）配合下破坏线粒体功能，增强2DG疗效。Zhang团队开发的封装GO_x和替拉扎明（TPZ）的红细胞膜掩蔽金属有机框架（MOF）纳米颗粒（TGZ@eM），能有效消耗内源性葡萄糖和氧气诱导肿瘤细胞饥饿，同时利用由此产生的缺氧环境激活TPZ，增强对结肠癌的治疗效果。

在药物递送优化方面，Zhang团队开发的仿生纳米载体系统resveratrol（RSV）-NPs@RBCm，通过将聚（ε-己内酯）-聚（乙二醇）纳米颗粒封装在红细胞膜内，实现了RSV的高效包封。结合肿瘤穿透肽iRGD，该体系显著增强了肿瘤穿透能力，促进了结直肠癌的治疗。

纳米材料联合免疫治疗与光热治疗

CD47在结直肠癌组织中显著表达，其通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合触发免疫抑制信号通路，帮助癌细胞逃避免疫监视。Wang团队构建的双膜伪装miRNA21拮抗剂递送纳米平台（M@NPs/miR21），通过将ZnO/miRNA21拮抗剂纳米颗粒与MC38肿瘤细胞膜和巨噬细胞膜自组装而成，能有效将miR21拮抗剂递送至肿瘤组织，抑制miR21表达，诱导肿瘤细胞凋亡。

Zhiyong Qian教授团队开发的MPB-3BP@CM NPs细胞膜仿生纳米药物平台，采用微孔普鲁士蓝纳米颗粒（MPB NPs）作为光热敏化剂载体，并将3-溴丙酮酸（3BP）封装在高亲和力SIRPα变体表达的细胞膜中。该平台能延长血液循环时间，有效靶向结直肠癌细胞CD47，并通过阻断CD47-SIRPα相互作用和促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1表型极化来抑制结直肠癌生长。MPB NPs介导的光热治疗进一步增强了抗肿瘤疗效。

在免疫原性细胞死亡（ICD）诱导方面，研究人员开发了基于磁性多巴胺（PDA）修饰的含有吲哚菁绿（ICG）的CaCO₃多功能仿生纳米平台（Fe₃O₄@PDA@CaCO₃-ICG@CM）。该材料能有效清除程序性死亡配体1（PD-L1）和转化生长因子-β（TGF-β），并结合光热治疗诱导CT26细胞凋亡。此过程可诱导ICD，激活树突状细胞成熟，进而促进CD4⁺和CD8⁺ T细胞活化，抑制结直肠癌细胞生长。

针对PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法，Xiao团队开发了抗PD-L1功能化仿生多巴胺修饰金纳米星纳米颗粒（PDA/GNS@aPD-L1 NPs），显著抑制肿瘤生长并减少免疫抑制细胞数量。PDA-GNS介导的局部肿瘤光热消融促进肿瘤相关抗原释放，激活抗肿瘤免疫反应，同时通过增加肿瘤通透性和促进免疫细胞浸润来抑制结直肠癌生长。

成像技术

细胞因子信号抑制因子1（SOCS-1）被证明通过调节细胞因子信号影响结直肠癌发展和免疫逃逸过程。研究人员开发的光纤纳米等离子体生物传感器能灵敏检测胃肠道肿瘤中SOCS-1的人基因组DNA甲基化水平。通过纳米图像印刷技术成功创建的netrin-1纳米点具有特定分布，能够招募和聚集缺失的dCC受体以及F-actin，为结直肠癌的诊断和治疗提供新思路。

碳纳米管在结直肠癌诊断和治疗中展现出多功能性。基于垂直排列碳纳米管（VACNTs）的新型电内镜光谱分析工具，利用VACNTs的电学和光学特性，能够准确区分结直肠癌的不同癌变阶段。研究表明，使用单壁碳纳米管对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）进行纳米载体化，能显著提高结直肠癌细胞清除效果。

纳米疫苗

纳米疫苗在结直肠癌的预防、治疗和诊断方面具有潜力。研究人员将胆固醇修饰的CpG寡脱氧核苷酸（Chol-CPG）插入自体来源的核梭杆菌核膜中，开发出安全高效的细菌疫苗（LipoFM-CPG）。该疫苗通过增强抗原呈递和诱导免疫反应，能够长期选择性预防核梭杆菌感染，从而提高化疗疗效并减少感染核梭杆菌的结直肠癌转移。

Huang团队采用两步乳化法合成聚乳酸-羟基乙酸共聚物/GA纳米颗粒（PLGA/GA NPs），并利用CT26结肠癌细胞膜（CCM）开发纳米疫苗（CCM-PLGA/GA NPs）。这些纳米颗粒具有双重能力：通过增强GA的肿瘤靶向能力直接靶向和杀死肿瘤，以及通过激活树突状细胞成熟间接促进肿瘤细胞死亡，从而调节肿瘤免疫微环境。

临床研究与挑战

尽管细胞膜包覆纳米材料在实验室研究中表现出卓越的靶向效率，但其向临床应用的转化仍面临生物降解性、潜在毒性和大规模制造成本等挑战。选择合适的纳米材料至关重要，应优先考虑美国FDA批准的生物可降解纳米颗粒（如PLGA），以确保生产安全、生物相容性低毒性的纳米颗粒。

动物模型的选择同样重要，不同模型在复制人类肿瘤生理学和免疫反应能力方面存在显著差异，这会影响研究结果的临床相关性和转化可行性。目前多项临床试验正在进行中，包括评估碳纳米颗粒负载铁（CNSI-Fe[II]）瘤内注射治疗晚期实体瘤的安全性，以及研究含有西妥昔单抗的聚合物纳米颗粒靶向结直肠癌的疗效。

结论

细胞膜包覆纳米颗粒的多功能性为结直肠癌治疗提供了重要潜力，涵盖药物递送、抗炎作用、光热治疗和免疫治疗等多种应用方向。尽管临床转化仍存在挑战，但CNPs作为癌症免疫治疗工具展现出广阔前景，有望提高肿瘤治疗疗效并推动精准个性化医疗的发展。